Vertex entscheidet sich für Zulassungsanträge für Dreifachkombination mit VX-445 (Elexacaftor)

4-Wochen-Zwischenanalyse ließ sich auch nach 24 Wochen bestätigen

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Quelle / gekürzte Übersetzung ohne Gewähr

Vertex entscheidet sich für die Dreifachkombination aus VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor zur Einreichung für globale Zulassungen bei zystischer Fibrose.

– Mittlere absolute Verbesserung des ppFEV1 um 14,3 Prozentpunkte vom Ausgangswert bis zur 24. Behandlungswoche im Vergleich zu Placebo (p<0,0001) bei Patienten mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation –

– Statistisch signifikante Verbesserungen in allen wichtigen sekundären Endpunkten bei Patienten mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation, einschließlich einer 63%igen Reduktion der auf das Jahr gerechneten Rate der Lungenexazerbationen im Vergleich zu Placebo (p<0,0001) –

– Einreichung eines neuen Arzneimittels in den USA geplant für das dritte Quartal 2019, gefolgt von einem Zulassungsantrag in der EU im vierten Quartal 2019 –

30. Mai 2019 08:00 Uhr Östliche Tageszeit
BOSTON–(BUSINESS WIRE)–Vertex Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq: VRTX) gab heute bekannt, dass eine Dreifachkombination aus dem Korrektor der nächsten Generation VX-445 (Elexacaftor), Tezacaftor und Ivacaftor ausgewählt wurde, um mögliche globale Zulassungen für Menschen ab 12 Jahren mit Mukoviszidose (CF) zu beantragen. Die heute bekannt gegebenen endgültigen Daten einer 24-wöchigen Phase-3-Studie bei Patienten mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation sowie aus einer 4-wöchigen Phase-3-Studie bei Patienten mit zwei F508del-Mutationen werden die Grundlage für diese Eingaben bilden. Vertex hatte bereits angekündigt, dass beide Phase-3-Studien ihre primären Endpunkte erreichten, und heute gibt Unternehmen die endgültigen Ergebnisse dieser Studien bekannt, einschließlich der Ergebnisse für wichtige sekundäre Endpunkte und Sicherheitsdaten.

In allen Studien führte die Behandlung mit der VX-445-Dreifachkombination zu statistisch signifikanten Verbesserungen in allen wichtigen sekundären Endpunkten. Daten aus der 24-wöchigen Studie bei Patienten mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation zeigten eine mittlere absolute Verbesserung des prozentualen vorhergesagten erzwungenen Exspirationsvolumens in einer Sekunde (ppFEV1) um 14,3 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert (p<0,0001) und eine 63-prozentige Verringerung der auf das Jahr hochgerechneten Rate an Lungenexazerbationen (p<0,0001) bis Woche 24 bei Patienten, die die VX-445-Dreifach-Kombination erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Dreifach-Placebo erhielten. Die VX-445 Dreifachkombination war in beiden Phase-3-Studien im Allgemeinen gut verträglich. In der Studie bei Patienten mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation wurden 2 bzw. 0 Patienten, die die dreifache Kombination VX-445 oder das dreifache Placebo erhielten, aufgrund von Nebenwirkungen nicht mehr behandelt. Es gab keine Unterbrechungen für unerwünschte Ereignisse in beiden Armen der Studie bei Patienten mit zwei F508del-Mutationen.

Basierend auf diesen Daten plant Vertex, im dritten Quartal 2019 einen Zulassungsantrag (New Drug Application, NDA) bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und im vierten Quartal 2019 einen Zulassungsantrag (Market Authorization Application, MAA) bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) einzureichen für Menschen mit CF im Alter ab 12 Jahre, die eine F508del-Mutation und eine ‚minimal function‘-Mutation aufweisen, sowie für Personen mit zwei F508del-Mutationen.

„Die wesentlichen Verbesserungen der Lungenfunktion und weiterer CF-spezifischer Messwerte, die in diesen Phase-3-Studien gezeigt wurden, sind beispiellos und stellen einen wichtigen Meilenstein auf dem Weg zur Bereitstellung von Medikamenten dar, die die zugrunde liegende Ursache von CF für die überwiegende Mehrheit der Menschen mit CF behandeln“, sagte Steven M. Rowe, M.D., M.S.P.H., Direktor des Gregory Fleming James Cystic Fibrosis Research Center, University of Alabama at Birmingham und Co-Vorsitzender des Triple Combination Steering Committee von Vertex.

„Menschen mit CF, die eine F508del-Mutation und eine ‚minimal function‘-Mutation aufweisen, sind die größte verbleibende Gruppe von CF-Patienten ohne Behandlungsoption für die zugrunde liegende Ursache ihrer Erkrankung. Die heute angekündigten Phase-3-Daten stellen einen wichtigen Schritt dar, um diesen Patienten ein krankheitsmodifizierendes Medikament zur Verfügung zu stellen und Patienten mit zwei F508del-Mutationen einen deutlich verbesserten Nutzen zu bieten“, sagte Dr. Reshma Kewalramani, Executive Vice President, Global Medicines Development and Medical Affairs und Chief Medical Officer bei Vertex. „Wir hätten diesen wichtigen Meilenstein nicht ohne die Unterstützung der gesamten CF-Community erreichen können, und besonders dankbar sind wir denjenigen, die an den klinischen Dreifachkombinationsstudien teilgenommen haben. Wir freuen uns nun darauf, unsere Zulassungsanträge abzuschließen, um das VX-445 Dreifach-Kombinationsregime bei so vielen Patienten wie möglich einzuführen.“

Vertex hatte parallel zwei Phase-3-Programme durchgeführt, um zwei verschiedene Dreifachkombinationen zu evaluieren, mit dem Ziel, das beste Schema auszuwählen, das für die Einreichung von globalen Zulassungen eingereicht werden sollte. Ein Programm evaluierte VX-659 in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor, und das andere Programm evaluierte VX-445 in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor. Jedes der Programme bestand aus einer Phase-3-Studie für Menschen mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation sowie einer Phase-3-Studie für Menschen mit zwei F508del-Mutationen. Die Phase-3-Studien in beiden Programmen erreichten ihre primären Endpunkte und zeigten statistisch signifikante Verbesserungen über alle wichtigen sekundären Endpunkte hinweg. Darüber hinaus war jedes der beiden Dreifachkombinationen im Allgemeinen gut verträglich, und mehr als 98% der Patienten in jedem der beiden Programme absolvierten die Behandlungszeiträume der Phase-3-Studie und entschieden sich für die Aufnahme in die Open-Label-Verlängerungsstudie für jedes Schema.

Beide Therapien zeigten sehr ähnliche und positive Nutzen-Risiko-Profile. Vertex stellte schließlich fest, dass die VX-445 Dreifachkombination die größte Anzahl von CF-Patienten begünstigen könnte. Diese Entscheidung basierte auf einer detaillierten Bewertung mehrerer Faktoren, darunter günstige Profile für Sicherheit, Verträglichkeit und Wechselwirkungen zwischen Medikamenten, die Fähigkeit zur Co-Verabreichung mit hormonellen Verhütungsmitteln und die mangelnde Lichtempfindlichkeit.

Über die Phase-3-Studie von VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor bei Menschen mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation

Die letzten 24-wöchigen Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten, die heute bekannt gegeben wurden, stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie, in der Menschen ab 12 Jahren mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation aufgenommen wurden. Patienten, die mit dem Dreifach-Kombinationsarm randomisiert wurden, erhielten morgens eine Festdosis-Kombination aus VX-445 (200 mg), Tezacaftor (100 mg) und Ivacaftor (150 mg), gefolgt von Ivacaftor (150 mg) am Abend. Patienten, die in den Kontrollarm randomisiert wurden, erhielten morgens Dreifach-Placebo und abends Ivacaftor-Placebo.

Die Studie randomisierte und dosierte 403 Patienten, darunter 200 im Arm der VX-445-Dreifachkombination und 203 im Placebo-Arm. 400 Patienten absolvierten die 24-tägige Behandlungsperiode, darunter 197 im VX-445 Triple Combination Regimen Arm und 203 im Placebo-Arm. Alle 400 Patienten entschieden sich für die 96-wöchige Open-Label-Verlängerungsstudie, bei der alle Patienten das VX-445 Dreifach-Kombinationsschema erhalten.

Ergebnisse der Wirksamkeit: Wie bereits angekündigt, führte die Behandlung mit der VX-445-Dreifachkombination zu einer durchschnittlichen absoluten Verbesserung von ppFEV1 um 13,8 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 im Vergleich zum Dreifach-Placebo (p<0,0001), das war der primäre Endpunkt der Studie in den USA. Diese Verbesserung von ppFEV1 wurde durch 24 Wochen Behandlung in der Studie aufrechterhalten, wie heute angekündigt. Darüber hinaus wurden nach der Behandlung mit der VX-445-Dreifachkombination statistisch signifikante Verbesserungen in allen wichtigen sekundären Endpunkten beobachtet. Nachfolgend finden Sie eine Zusammenfassung der Phase-3-Wirksamkeitsdaten, einschließlich der heute bekannt gegebenen Ergebnisse für die wichtigsten sekundären Endpunkte innerhalb von 24 Wochen:

Dreifach-
Placebo

(N=203)
VX-445/TEZ/IVA
(N=200)
Treatment
Difference*
Primärer Endpunkt**
Absolute Veränderung von ppFEV1 gegenüber Ausgangswert in Woche 4 -0.2 13.6 13.8
(p<0.0001)
Wichtige sekundäre Endpunkte bei Woche 24**
Absolute Veränderung von ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24 -0.4 13.9 14.3
(p<0.0001)
Anzahl der pulmonalen Exazerbationen bis Woche 24 Zahl der Ereignisse
(hochgerechnet auf 48 Wochen)
113 (0.98) 41 (0.37)
Rate Ratio 0.37
(p<0.0001)
Absolute Veränderung des Schweißchlorids von der Basislinie bis Woche 24 -0.4 -42.2 -41.8
(p<0.0001)
Absolute Veränderung der CFQ-R (Bereich Atemwege) von Baseline bis Woche 24 -2.7 17.5 20.2
(p<0.0001)
Absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Basiswert in Woche 24 0.09 1.13 1.04
(p<0.0001)

*Behandlungsdifferenz als Erfolgsmaß für Veränderungen von ppFEV1, Schweißchlorid, CFQ-R und BMI; Ratenverhältnis als Erfolgsmaß für die Anzahl der Lungenexazerbationen angegeben.

**Der primäre Endpunkt wurde im Rahmen einer zuvor angekündigten Zwischenanalyse bewertet; sekundäre Endpunkte wurden im Rahmen der Endanalyse bewertet; Absolute Veränderung des ppFEV1 von der Basislinie bis zur 24. Woche war der primäre Endpunkt der Studie in der EU.

Sicherheitsergebnisse: Die VX-445-Dreifachkombination wurde in dieser 24-wöchigen Studie im Allgemeinen gut vertragen. Die Mehrheit der unerwünschten Ereignisse war leicht oder mittelschwer. Schwere unerwünschte Wirkungen wurden bei 13,9% (n=28) der Patienten beobachtet, die die VX-445-Dreifachkombination erhielten, und bei 20,9% (n=42) der Patienten, die das dreifache Placebo erhielten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die, unabhängig vom Behandlungsarm, bei 15% oder mehr Patienten auftraten, waren infektiöse Lungenexazerbation, vermehrtes Sputum, Kopfschmerzen und Husten. Zwei Patienten (1%), die die dreifache Kombination VX-445 erhielten, brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab, und 0 (0%) der Patienten, die eine dreifache Placebobehandlung erhielten, brachen aufgrund unerwünschter Ereignisse ab.

Über die Phase-3-Studie von VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor bei Menschen mit zwei F508del-Mutationen

Die endgültigen 4-wöchigen Daten, die heute bekannt gegeben werden, stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studie, in der Menschen ab 12 Jahren mit zwei F508del-Mutationen eingeschrieben wurden. Alle Patienten erhielten Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor während eines 4-wöchigen Run-Ins vor der Randomisierung. Patienten, die in den aktiven Behandlungsarm randomisiert wurden, erhielten am Morgen eine Kombination aus VX-445 (200 mg), Tezacaftor (100 mg) und Ivacaftor (150 mg), gefolgt von Ivacaftor (150 mg) am Abend. Patienten, die mit dem Kontrollarm randomisiert wurden, erhielten am Morgen Placebo, Tezacaftor (100 mg) und Ivacaftor (150 mg), gefolgt von Ivacaftor (150 mg) am Abend.

Die Studie randomisierte und dosierte 107 Patienten, davon 55 im Arm mit der VX-445-Dreifachkombination und 52 im Kontrollarm. Alle 107 Patienten absolvierten die 4-wöchige Behandlungsperiode und entschieden sich für die 96-wöchige Open-Label-Verlängerungsstudie, in der alle Patienten die VX-445-Dreifachkombination erhalten.

Ergebnisse der Wirksamkeit: Wie zuvor bekanntgegeben, zeigten die Daten aus dieser Studie eine mittlere absolute Verbesserung des ppFEV1 um 10,0 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4, als VX-445 bei Patienten hinzugefügt wurde, die bereits Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor erhielten, im Vergleich zu denen, bei denen Placebo zu Tezacaftor und Ivacaftor (p<0,0001), dem primären Endpunkt der Studie, hinzugefügt wurde. Darüber hinaus wurden in Woche 4 der Studie statistisch signifikante Verbesserungen in beiden wichtigen sekundären Endpunkten beobachtet. Eine Zusammenfassung der Phase-3-Wirksamkeitsdaten, einschließlich der heute bekannt gegebenen Ergebnisse für wichtige sekundäre Endpunkte, ist nachstehend aufgeführt:

Placebo/TEZ/IVA
(n=52)
VX-445/TEZ/IVA
(n=55)
Behandlungs-
unterschied
Primärer Endpunkt*
Absolute Veränderung der ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 0.4 10.4 10.0
(p<0.0001)
Wichtigste sekundäre Endpunkte *
Absolute Veränderung des Schweißchlorids gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 1.7 -43.4 -45.1
(p<0.0001)
Absolute Veränderung des CFQ-R (Bereich Atemwege) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 -1.4 16.0 17.4
(p<0.0001)

Sicherheitsergebnisse: Die VX-445-Dreifachkombination wurde in dieser 4-wöchigen Studie im Allgemeinen gut vertragen. Die Mehrheit der unerwünschten Ereignisse war leicht oder mittelschwer. Schwere Nebenwirkungen wurden bei 3,6% (n=2) der Patienten, die VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor erhielten, und bei 1,9% (n=1) der Patienten, die Placebo, Tezacaftor und Ivacaftor erhielten, beobachtet. Es gab keine unerwünschten Ereignisse, die bei 15% oder mehr Patienten in beiden Bereichen der Studie auftraten. Es gab keine Unterbrechungen aufgrund von unerwünschten Ereignissen in beiden Teilen der Studie.

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