Vorheriger Beitrag zu 4D-710 / nächster Beitrag zu 4D-710
Quelle / Übersetzung ohne Gewähr
4D-710 führt in klinischer Studie zu einer Verbesserung der Lebensqualität von CF-Patienten
Therapie führte zu höherer Aktivität des CFTR-Proteins in Lungenzellen als erwartet
Eine Behandlung mit der inhalativen Gentherapie 4D-710 führte bei Menschen mit Mukoviszidose (CF) in einer klinischen Studie zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der Lebensqualität, so die von 4D Molecular Therapeutics (4DMT), dem Entwickler der Therapie, veröffentlichten Daten.
Die Behandlung führte auch zu einer hohen Expression des CFTR-Proteins in den Lungenzellen, und zwar in einer Größenordnung, die über den Erwartungen von 4DMT lag.
„4D-710 … hat das Potenzial, die Grenzen früherer Aerosol-Gentherapien zu überwinden. Die ersten Ergebnisse der AEROW-Studie zeigten, dass 4D-710 zu einer CFTR-Expression in den Atemwegen der Lunge führte, die unser Zielprofil deutlich übertraf“, sagte David Kirn, MD, Mitbegründer und CEO von 4DMT, in einer Pressemitteilung des Unternehmens.
Mukoviszidose wird durch eine Funktionsstörung des CFTR-Gens verursacht, das Anweisungen für die Herstellung des CFTR-Proteins liefert. 4D-710 wurde entwickelt, um den Lungenzellen gesunde Kopien des Gens zuzuführen, so dass sie funktionales CFTR produzieren können. Es liefert speziell eine Version des Gens namens CFTRdeltaR, die für eine hohe Produktion des Proteins optimiert ist.
Das therapeutische Gen wird durch einen Adeno-assoziierten viralen Vektor namens A101 übertragen, der so konzipiert wurde, dass er den klebrigen Schleim der Lunge durchdringen kann.
4DMT führt mit AEROW (NCT05248230) eine klinische Studie durch, in der 4D-710 bei Menschen mit Mukoviszidose getestet wird, die für CFTR-Modulatoren nicht in Frage kommen oder diese nicht vertragen.
„Die an dieser klinischen Studie teilnehmenden Mukoviszidose-Patienten haben keine Möglichkeit, mit den derzeit verfügbaren krankheitsmodifizierenden Therapien behandelt zu werden, und haben daher einen hohen ungedeckten Bedarf“, sagte Jennifer Taylor-Cousar, MD, leitende Prüfärztin der AEROW-Studie. „Indem wir Kopien des CFTR[delta]R-Transgens mit einem neuartigen aerosolisierten AAV in das Lungenepithel einbringen und eine hohe Expression des CFTR-Proteins in den Atemwegszellen erreichen, hat 4D-710 das Potenzial, diesen Menschen und möglicherweise allen von Mukoviszidose betroffenen Menschen einen dauerhaften Nutzen zu bringen.“
Daten aus der klinischen Studie AEROW
Es wurden neue Daten von den ersten sieben AEROW-Teilnehmern bekannt gegeben.
Die ersten drei Patienten wurden mit 4D-710 in einer Dosis von 10 hoch 15 (=eine Billiarde) Vektorgenomen behandelt, ein Maß dafür, wie viele Partikel des therapeutischen Virus vorhanden sind. Sie wurden mindestens ein Jahr lang beobachtet.
Zwei Patienten hatten vor der Behandlung eine leichte bis gar keine Lungenerkrankung, basierend auf einer Messung der Lungenfunktion namens ppFEV1 oder dem prozentual vorhergesagten forcierten Ausatmungsvolumen in einer Sekunde. Die ppFEV1-Werte blieben bei beiden ein Jahr nach der Behandlung stabil.
Der dritte Patient hatte vor der Behandlung eine mäßige Lungenbeeinträchtigung, und die ppFEV1-Werte dieser Person stiegen unter 4D-710 um 1 bis 10 % pro Jahr.
Die lungenbezogene Lebensqualität wurde bei allen drei Patienten mit dem Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory domain symptom score (CFQ-R-RD) gemessen. Eine Veränderung von mindestens 4 Punkten auf dieser Skala wird als bedeutender Unterschied angesehen. Ein Jahr nach der Gentherapie verbesserte sich der durchschnittliche Wert bei diesen drei Patienten um mehr als 8 Punkte.
Die anderen vier Patienten erhielten eine höhere Dosis von 2 x 10 hoch 15 (=zwei Billiarden) Vektorgenomen. Daten zur Lungenfunktion und zur Lebensqualität liegen noch nicht vor, aber 4DMT hat Analysen der Sicherheits- und Biomarkerdaten vorgelegt.
Die Sicherheitsdaten zeigten, dass 4D-710 im Allgemeinen gut vertragen wurde, wobei es bei keinem der sieben Patienten zu klinisch bedeutsamen akuten Sicherheitsproblemen kam. Während der Nachbeobachtung trat bei einem Patienten eine schwere Lungeninfektion auf, die möglicherweise mit der Gentherapie zusammenhing. Ansonsten wurden keine langfristigen Sicherheitsprobleme festgestellt.
„Wir sind mit der Sicherheit und Verträglichkeit von 4D-710 bei den bisherigen Teilnehmern der AEROW-Studie zufrieden“, sagte Taylor-Cousar.
CFTR-Protein-Expression ist hoch
Die Daten aus 34 Biopsien oder Bürstenentnahmen von Lungengewebe der sieben Patienten haben eine starke Expression des CFTR-Proteins gezeigt. Bei beiden bisher getesteten Dosen wiesen mindestens 98 % der Epithelzellen, die die Atemwege auskleiden, nachweisbares CFTR-Protein auf, und die CFTR-Konzentrationen waren mehr als viermal höher als in normalen Lungen und etwa zehnmal höher als bei CF-Patienten.
Auf der Grundlage dieser Daten wird die nächste Gruppe von AEROW-Patienten eine niedrigere Dosis von 5 x 10 hoch 14 (=eine halbe Billiarde) Vektorgenomen testen. Der erste Patient in dieser Gruppe wurde laut 4DMT bereits behandelt. Die Rekrutierung von Teilnehmern an Standorten in den USA läuft noch.
„Die hohen CFTR-Expressionswerte und die dauerhafte klinische Aktivität von 4D-710, die sich in der Verbesserung der Lebensqualität und der Stabilität des ppFEV1-Wertes über 12 Monate in Kohorte 1 gezeigt haben, wurden noch nie mit einem anderen Gentherapeutikum bei Mukoviszidose erreicht, so dass eine Dosisreduzierung möglich ist“, sagte Dr. Alan Cohen, Senior Vice President von 4DMT und Leiter des therapeutischen Bereichs Pulmologie.
Die CF Foundation (CFF) hat die Entwicklung von 4D-710 seit 2016 unterstützt. Das Unternehmen schloss kürzlich eine Vereinbarung mit der Stiftung über die Bereitstellung weiterer 2,8 Millionen US-Dollar zur Unterstützung der Entwicklung von 4DMTs Genverteilungsvektoren ab, wodurch sich die Gesamtzusage auf 6,3 Millionen US-Dollar erhöht.
4DMT erwartet außerdem Anfang 2024 eine Rückmeldung der US-amerikanischen Food and Drug Administration zu den Entwicklungsplänen für 4D-710. Es wird erwartet, dass 4D-710 als Monotherapie und zusammen mit zugelassenen CF-Modulatoren eingesetzt wird.
„Ich freue mich auf die enge Zusammenarbeit mit der CF Foundation, der CF-Community und den Zulassungsbehörden, um die Entwicklung von 4D-710 voranzutreiben“, sagte Cohen.
Hinterlasse jetzt einen Kommentar