USA: Neue Vertex-CF-Therapie Alyftrek zugelassen

Triple-Therapie: nur 1x täglich

Im Dezember 2024 wurde in den USA die neue Triple-Therapie aus Vanzacaftor, Tezacaftor und Deutivacaftor (VTD) von Vertex für viele Menschen mit Mukoviszidose (CF) ab einem Alter von sechs Jahren zugelassen. Diese Therapie deckt insgesamt 303 Mutationen ab, darunter auch solche mit sogenannter Compound/Complex-Heterozygotie, bei denen zwei oder drei Mutationen gleichzeitig auf einem Allel vorliegen. Aufgrund der Schwierigkeit, für viele Mutationen ausreichend Studienteilnehmer zu finden, wurden auch Laborergebnisse zum Wirkungsnachweis zugelassen.

In der Europäischen Union orientiert sich die Zulassungspraxis bislang primär an klinischen Ergebnissen. Daher ist zu erwarten, dass die Zulassung in der EU nicht so breit gefasst sein wird wie in den USA.

Alyftrek wird übrigens ausgesprochen wie „a life trek“, was auf Deutsch so viel bedeutet wie Lebensweg, Lebenswanderung oder Lebensreise.

Vorteile und Nachteile der neuen Therapie im Vergleich zu Kaftrio bzw. Trikafta

Vorteile:

  • Einmal tägliche Gabe: Im Vergleich zur bisherigen Dreifachtherapie vereinfacht dies die Anwendung.
  • Bessere klinische Ergebnisse: Erste Daten deuten auf eine leicht verbesserte Wirksamkeit hin.

Nachteile:

  • Erhöhte Nebenwirkungsrate: Besonders hinsichtlich Leber, aber auch von deutlich mehr Hautausschlägen wurde berichtet.
  • Intensive Überwachung: In den USA wird vorgeschrieben, die Leberwerte (ALT, AST, AP und Bilirubin) nach Therapiestart wie folgt zu kontrollieren:
    • Monatlich während der ersten sechs Monate,
    • alle drei Monate im darauf folgenden Jahr,
    • danach einmal jährlich,
    • bei bereits vorher bekannten Leberproblemen noch intensivere Überwachung.
  • Eingeschränkte Dosisanpassung: Theoretisch gibt es weniger Möglichkeiten für individuelle Anpassungen.

Neurologische Nebenwirkungen:

Hinsichtlich seltener, aber teils problematischer neurologischer Nebenwirkungen, wie beispielsweise einer verstärkten Ausprägung von ADHS-Symptomen, besteht eine vorsichtige Hoffnung auf Besserung. Der Verstärker Vanzacaftor, der in der neuen Therapie Elexacaftor ersetzt, könnte die Blut-Hirn-Schranke schlechter überwinden, wodurch die Wirkung auf CFTR-Proteine im Gehirn reduziert wäre.

Die Liste der 303 Mutationen

Die neue Therapie deckt eine breite Palette an CFTR-Mutationen ab. Dazu gehören u. a.:

A455E | G551D | L1077P | R352Q | S549N | V754M | D1152H | G85E | L206W | R75Q | S549R | W1098C | F508del | H1054D | M1101K | S1159F | S945L | W1282R | G1244E | I336K | R1066H | S1251N | V562I | Y563N | 1507_1515del9 | E116Q | G424S | I556V | P140S | R334L | T1053I | 2183A→G | E193K | G463V | I601F | P205S | R334Q | T1086I | 3141del9 | E292K | G480C | I618T | P499A | R347H | T1246I | 3195del6 | E403D | G480S | I807M | P5L | R347L | T1299I | 3199del6 | E474K | G551A | I980K | P574H | R347P | T338I | 546insCTA | E56K | G551S | K1060T | P67L | R352W | T351I | A1006E | E588V | G576A | K162E | P750L | R516G | T604I | A1067P | E60K | G576A;R668C (=complex/compound) | K464E | P99L | R516S | V1153E | A1067T | E822K | G622D | L1011S | Q1100P | R553Q | V1240G | A107G | E92K | G628R | L102R | Q1291R | R555G | V1293G | A120T | F1016S | G91R | L1065P | Q1313K | R560S | V201M | A234D | F1052V | G970D | L1324P | Q237E | R560T | V232D | A309D | F1074L | G970S | L1335P | Q237H | R668C | V392G | A349V | F1099L | H1085P | L137P | Q359R | R709Q | V456A | A46D | F1107L | H1085R | L1480P | Q372H | R74Q | V456F | A554E | F191V | H1375P | L15P | Q452P | R74W | V520F | A559T | F200I | H139R | L165S | Q493R | R74W;D1270N (=complex/compound) | V603F | A559V | F311del | H199R | L320V | Q552P | R74W;V201M (=complex/compound) | W361R | A561E | F311L | H199Y | L333F | Q98R | R74W;V201M;D1270N (=complex/compound) | Y1014C | A613T | F508C | H609R | L333H | R1048G | R75L | Y1032C | A62P | F508C;S1251N (=complex/compound) | H620P | L346P | R1066C | R751L | Y109N | A72D | F575Y | H620Q | L441P | R1066L | R792G | Y161D | C491R | F587I | H939R | L453S | R1066M | R933G | Y161S | D110E | G1047R | H939R;H949L (=complex/compound) | L619S | R1070Q | S1045Y | Y301C | D110H | G1061R | I1027T | L967S | R1070W | S108F | Y569C | D1270N | G1069R | I105N | L997F | R1162L | S1118F | Y913C | D1445N | G1123R | I1139V | M1101R | R117C | S1159P | D192G | G1247R | I1234Vdel6aa | M1137V | R117C;G576A;R668C (=complex/compound) | S1235R | D443Y | G1249R | I125T | M150K | R117G | S1255P | D443Y;G576A;R668C (=complex/compound) | G126D | I1269N | M152V | R117H | S13F | D513G | G1349D | I331N | M265R | R117L | S341P | D565G | G149R | I1366N | M952I | R117P | S364P | D579G | G178E | I1398S | M952T | R1283M | S492F | D614G | G178R | I148N | N1088D | R1283S | S549I | D836Y | G194R | I148T | N1303I | R170H | S589N | D924N | G194V | I175V | N1303K | R258G | S737F | D979V | G27E | I502T | N186K | R297Q | S912L | D993Y | G27R | I506L | N187K | R31C | S977F | E116K | G314E | I506T | N418S | R31L | T1036N | 1341G→A | 2789+2insA | 3041-15T→G | 3849+10kbC→T | 3850-3T→G | 5T;TG13 | 711+3A→G | 1898+3A→G | 2789+5G→A | 3272-26A→G | 3849+4A→G | 4005+2T→C | 621+3A→G | E831X | 2752-26A→G | 296+28A→G | 3600G→A | 3849+40A→G | 5T;TG12

Quellen:

United States Prescribing Information (USPI) zu Alyftrek

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