Kaftrio/Trikafta-Dosierung doch kein „heiliger Gral“?

Komponente Elexacaftor der Auslöser?

Die Fachinformationen zu Kaftrio bzw. Trikafta weisen bisher nur für Fälle einer stark eingeschränkten Leberfunktion oder bei der Einnahme anderer Medikamente, die auf die Leberenzymaktivität wirken, Anweisungen zur Dosisreduzierung auf.

Ein Blick in die nationalen und internationalen CF-Foren zeigt jedoch: Eine Reihe von Betroffenen hat in Absprache mit dem CF-Behandlungsteam die Dosierung aus den unterschiedlichsten Gründen reduziert und fährt damit zumindest besser. Man entdeckt in diesen Fällen also, was ja nicht überraschend ist: Eine therapeutische Breite ist vorhanden, die man durch Verringerung der Dosis ausreizen kann. Manchmal lässt sich nur ein fauler Kompromiss finden, bei dem unerwünschte Nebenwirkungen immer noch schwer zu ertragen sind, aber die gewünschte Wirkung nicht mehr ausreichend ist. In solchen Fällen kann man von einer negativen therapeutischen Breite sprechen: Die Wahl zwischen „Pest oder Cholera“…

Warum etwa erleben manche (!) behandelten Personen,

  • dass sie eher mehr als weniger Verdauungsenzyme nehmen müssen?
  • dass sie ihre Blutzuckerschwankungen überhaupt nicht in den Griff bekommen? Das geht dann soweit, dass ihnen vom entnervten Behandlungsteam die Kompetenz über ihre Insulinbehandlung abgesprochen wird – nachdem die jahrelang problemlos war!
  • dass sie krasse neurologische Probleme erleben, die praktisch sofort (nach Stunden bis wenigen Tagen) nach Dosisreduktion besser werden?
  • dass Trikafta/Kaftrio ein hormonelles Chaos auszulösen scheint, besonders bei Patientinnen?

In der realen Welt müssen jenseits des zweifellos überstrahlenden Erfolges dieser CFTR-Modulatoren unseres Erachtens viele bisher völlig ungeklärte Zusammenhänge aufgeklärt werden. Die Tatsache, dass zwischen neurologischen, psychiatrischen oder psychologischen unerwünschten Ereignissen nicht unterschieden wird, ist unannehmbar. Betroffene fühlen sich häufig nicht ernstgenommen mit ihren zum Teil eklatanten Problemen. CF-Behandelnde scheinen dann von Problemen einfach nichts hören zu wollen und wirken überfordert.

Wir fordern schon seit langem eine individuelle Überprüfung der bisher starren Dosierungsvorschriften. In Einzelfällen könnte sich auch einmal eine vielleicht vorübergehende Erhöhung der Dosierung als zweckmäßig anbieten. Die Vermutung liegt nahe, dass in erheblich mehr Fällen eine Dosisreduzierung einige Monate nach dem Start funktionieren würde. Die Tatsache einer bislang lebenslang angenommenen Therapie mit diesen Medikamenten erfordert mehr Sorgfalt – nicht nur bei der Betrachtung des Kostenaspektes.

Nun wurde jedenfalls in einer kleinen Studie untersucht, wie sich eine Reduzierung auf „psychische“ Nebenwirkungen auswirken kann. Darüber haben wir einen Beitrag aus dem Amerikanischen übersetzt. Kurze Anmerkung noch dazu: Wir haben „Trikafta“ nicht übersetzt, die europäische Entsprechung lautet vereinfacht gesagt „Kaftrio“. Die ebenfalls im Original verwendete Bezeichnung „Symdeko“ ist vergleichbar mit der europäischen Entsprechung „Symkevi“.

Quelle / Übersetzung ohne Gewähr

Studie zeigt, dass eine Reduzierung der Trikafta-Dosis die psychischen Nebenwirkungen lindern kann

Statt die Behandlung mit Trikafta abzubrechen, kann eine Dosisreduzierung und psychologische Unterstützung die psychischen Nebenwirkungen wie Depressionen, Angstzustände und Hirnnebel bei Patienten mit Mukoviszidose (CF) verringern oder beheben, so eine neue Studie.

„Es war beruhigend, dass Dosisanpassungen in Verbindung mit psychologischer Unterstützung und gegebenenfalls psychoaktiver Behandlung zu einer Verbesserung oder Auflösung von UE [unerwünschten Ereignissen] ohne kurzfristige Auswirkungen auf die klinischen Ergebnisse führten. Die langfristige Bewertung und Überwachung wird fortgesetzt, um eine anhaltende Stabilität zu gewährleisten“, schreiben die Forscher.

Die Studie „Dosisanpassung von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor als Antwort auf psychische Nebenwirkungen bei Erwachsenen mit Mukoviszidose“ wurde im Journal of Cystic Fibrosis veröffentlicht.

In klinischen Studien konnte Trikafta – eine Kombination aus Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, die von Vertex Pharmaceuticals vertrieben wird – bei Menschen mit der F508del-Mutation die Zahl der Lungenexazerbationen (akute Verschlechterung der Symptome) deutlich senken und die Lungenfunktion und Lebensqualität bei minimalen Nebenwirkungen verbessern.

Einige CF-Betroffene leiden jedoch unter Schlaflosigkeit, Angstzuständen, mentalem Nebel (Verwirrung und mangelnde geistige Klarheit) und Depressionen im Alltag. In Anbetracht des gesundheitlichen Nutzens der Trikafta-Behandlung bei Mukoviszidose sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um die Behandlung fortzusetzen und gleichzeitig alle Nebenwirkungen zu beseitigen oder zu minimieren“, schreiben die Wissenschaftler.

Forschende aus dem Vereinigten Königreich untersuchten, ob eine Verringerung der Dosis anstelle eines Abbruchs der Behandlung die Nebenwirkungen beseitigen oder minimieren und gleichzeitig den therapeutischen Nutzen aufrechterhalten könnte.

Die Studienteilnehmer waren zu behandelnde Personen, die in der Leeds Adult CF Unit aufgenommen worden waren. Alle Fälle von psychischen Problemen wurden von CF-klinischen und psychologischen Fachkräften im Rahmen einer multidisziplinären Sitzung gründlich beurteilt.

Das Schweißchlorid wurde überwacht, um eine Dosisreduzierung zu ermöglichen. In solchen Fällen wurde eine wiederholte Messung des Schweißchlorids vor der morgendlichen Trikafta-Dosis und zwei bis vier Wochen nach der Dosisanpassung durchgeführt.

Die Teilnehmenden wurden auch zur psychologischen Unterstützung überwiesen und gegebenenfalls mit Antidepressiva behandelt.

Von 266 Menschen, die zwischen Oktober 2019 und Oktober 2020 mit der Behandlung mit Trikafta begannen, berichteten 19 über Angstzustände, schlechte Stimmung, Schlaflosigkeit und Hirnnebel mit verminderter Aufmerksamkeit und Konzentrationsfähigkeit, die ihre täglichen Aktivitäten und ihre Lebensqualität beeinträchtigten. Von diesen 19 Personen hatten 12 eine Vorgeschichte mit Angstzuständen und/oder schlechter Stimmung und erhielten regelmäßig psychologische Beratung.

Insgesamt 13 Teilnehmende (10 Frauen) mit einem Durchschnittsalter von 35 Jahren stimmten einer Reduzierung der Trikafta-Dosis zu. Während alle Patienten zur psychologischen Betreuung überwiesen wurden, wurden sechs von ihnen Antidepressiva verschrieben. Die meisten dieser Patienten (83,4 %) erhielten vor Beginn der Behandlung mit Trikafta eine duale Therapie mit Symdeko (Tezacaftor und Ivacaftor) und wiesen eine F508del-Mutation in beiden CFTR-Genkopien auf.

Nach einer Dosisreduzierung von Trikafta verschwanden bei 10 Teilnehmenden die psychischen Gesundheitssymptome oder ließen nach. Bei den verbleibenden drei Personen verschwanden sie erst, nachdem sie die Behandlung abbrachen oder zu Kalydeco (Ivacaftor) als Monotherapie zurückkehrten.

Da die meisten zu behandelnden Personen mit psychischen Symptomen vor Beginn der Behandlung mit Trikafta Symdeko einnahmen, vermuteten die Forschenden Elexacaftor als wahrscheinliche Ursache für die psychischen Symptome. Sie stellten fest, dass eine Halbierung der morgendlichen Trikafta-Dosis die Symptome bei den meisten Personen reduzierte.

Beim Schweißchlorid führte die Dosisanpassung bei sechs Teilnehmenden zu normalen Werten und bei sieben Personen zu grenzwertigen Werten. In drei Fällen war eine weitere Dosisanpassung aufgrund von hohen Schweißtests und/oder Atemwegssymptomen erforderlich.

Die Forschenden wiesen auf einige Einschränkungen der Studie hin, darunter das Fehlen einer formalen Bewertung der psychischen Gesundheit und der Atemwegssymptome zu Beginn und nach Abschluss der Studie anhand bestätigter Fragebögen.

„Bei einer Minderheit der Betroffenen kann die Behandlung mit [Trikafta] zu erheblichen Nebenwirkungen mit einer Verschlechterung der psychischen Gesundheit führen, die durch eine Dosisanpassung ohne signifikante klinische Verschlechterung gelindert werden kann“, so die Schlussfolgerung der Forschenden. „Die Schweißchloridkonzentration kann ein praktischer und routinemäßig verfügbarer Surrogatmarker für die CFTR-Funktion sein, der eine klinische Überwachung und gegebenenfalls eine Dosisanpassung ermöglicht, da die Medikamentenspiegel in der klinischen Routinepraxis derzeit nicht verfügbar sind“.

Weitere Studien zur Bewertung der Auswirkungen von CFTR-Modulatoren auf die psychische Gesundheit unter Verwendung validierter Fragebögen sind noch erforderlich, schreiben die Forschenden.

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