Vorbemerkung des Übersetzers: Seit einiger Zeit wird intensiv diskutiert, wie unter der Anwendung von hochwirksamen Modulatortherapien wie Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI) die Weiterführung bisheriger Therapien aussehen sollte. Die folgende Studie liefert einen weiteren wichtigen Hinweis (leider!), dass man keinesfalls vorschnell Therapiebemühungen zurückfahren sollte. Auch vor dem Hintergrund einer Reihe von Signalen auf Unverträglichkeiten regulär dosierter ETI-Therapien sollte man auch im Auge behalten, dass Therapien, die einmal sorgfältig in den Alltag integriert worden waren, nach einer längeren Pause nur schwer wiederaufgenommen werden können. |
Quelle / Übersetzung ohne Gewähr (Hinweis: Die amerikanische Produktbezeichnung wurde überwiegend in die abkürzende Bezeichnung der Wirkstoffnamen [nämlich ETI] übersetzt).
Bakterielle Mukoviszidose-Infektionen bleiben in der Regel auch nach Beginn der Behandlung mit Trikafta bestehen
P. aeruginosa bei 18 von 19 Erwachsenen, die mit der Behandlung begannen, weiterhin nachweisbar
Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa bleiben bei Menschen mit CF (Mukoviszidose) in der Regel auch nach Beginn der Behandlung mit ETI bestehen, wie eine Studie zeigt.
Die Studie „Persistenz und Entwicklung von Pseudomonas aeruginosa nach Beginn einer hochwirksamen Modulatortherapie bei Mukoviszidose“ wurde in mBio veröffentlicht.
Mukoviszidose wird durch Mutationen in dem Gen verursacht, das für das CFTR-Protein kodiert. Ohne eine funktionsfähige Version dieses Proteins produziert der Körper abnorm dicken und klebrigen Schleim. In der Lunge bietet dieser Schleim einen fruchtbaren Nährboden für Bakterien, und chronische Lungeninfektionen sind ein großes Problem bei Mukoviszidose. P. aeruginosa ist eine der Hauptbakterienarten, die bei CF-Patienten problematische Lungeninfektionen verursachen.
Trikafta (ETI) ist eine Dreifach-Kombinationstherapie, die Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor enthält, um die Funktionalität des defekten CFTR-Proteins bei Menschen mit Mukoviszidose aufgrund bestimmter Mutationen zu erhöhen. In den USA ist es für Patienten ab 2 Jahren zugelassen.
ETI kann dazu beitragen, die Schleimproduktion zu normalisieren und die Lungenfunktion zu verbessern, aber seine Auswirkungen auf chronische bakterielle Infektionen sind noch nicht vollständig geklärt.
Veränderungen der P. aeruginosa-Werte und Mutationen
Die Wissenschaftler analysierten Proben aus den Atemwegen von 19 Erwachsenen mit Mukoviszidose, die an chronischen P. aeruginosa-Infektionen litten und mit ETI behandelt wurden. Die Gesamtzahl der Bakterien nahm tendenziell ab, nachdem die Patienten die Behandlung begonnen hatten, aber bei 18 von ihnen war P. aeruginosa noch nachweisbar.
„P. aeruginosa persistiert in den Atemwegen nach ETI in praktisch der gesamten Kohorte“, schrieben die Forschenden, die auch genetische Analysen der Bakterienproben durchführten, die bestätigten, dass es sich bei den nach Beginn der Behandlung mit ETI gefundenen P. aeruginosa-Stämmen größtenteils um dieselben handelte, die bereits vor Beginn der Therapie vorhanden waren, obwohl in einigen Fällen neue Stämme auftraten.
Die nach Beginn der Behandlung mit ETI untersuchten P. aeruginosa-Bakterien trugen Mutationen, die vorher nicht vorhanden waren. Dieser Befund ist an sich nicht besonders überraschend, da Bakterien im Laufe der Zeit immer neue Mutationen erwerben, aber die Zahl der neuen Mutationen in diesen P. aeruginosa-Proben nach Trikafta war auffallend höher als bei Bakterien von unbehandelten Patienten zu erwarten wäre.
Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass ETI wie erwartet wirkt, so die Forscher. Bakterien, die in den Atemwegen leben, sind mit einer plötzlichen und dramatischen Veränderung ihrer Umgebung konfrontiert. Infolgedessen sterben viele Bakterien ab, und diejenigen, die überleben, sehen sich einem neuen evolutionären Druck ausgesetzt, der zu Veränderungen im genetischen Aufbau der Population führt.
„Wir fanden heraus, dass P. aeruginosa zeitgleich mit dem Beginn von ETI einen Populationsengpass durchläuft, gefolgt von drastischen Veränderungen im Mutationsspektrum der P. aeruginosa-Population aufgrund des neuen Selektionsdrucks in der Umgebung nach ETI in den Atemwegen. Dieser Engpass ist wahrscheinlich auf Veränderungen in der Atemwegsumgebung von Mukoviszidose zurückzuführen, die durch die korrigierte CFTR-Funktion verursacht wurden“, so die Wissenschaftler, die anmerken, dass die klinischen Folgen dieser fortgesetzten bakteriellen Evolution noch nicht klar sind.
Dennoch zeigen die Ergebnisse, dass P. aeruginosa-Infektionen für Menschen, die ETI einnehmen, immer noch ein Gesundheitsrisiko darstellen können. Aus diesem Grund sollten die Rolle und das sich möglicherweise verändernde Gesicht der Infektion bei Mukoviszidose in der Ära von ETI nicht außer Acht gelassen werden“, so die Wissenschaftler.
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