| Vorbemerkung: Hersteller von CFTR-Modulatortherapien wie Vertex oder Abbvie betonen, mit ihren Substanzen ursachennah zu arbeiten. Erst wenn es gelänge, die Ursache selbst, also den Bauplan verändern, hätte man es mit einer dauerhaften Behebung der CF zu tun. Dann könnte man nicht nur von der Nähe zu den Ursachen sprechen sondern würde die Ursache selbst beheben, welche sich in der DNA, quasi dem zellulären Bauplan von Lebewesen befindet. Mit „Prime Editing“ scheint dies im Labor nun gelungen zu sein. |
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Neue CRISPR/Cas9-Technik korrigiert Mukoviszidose in kultivierten menschlichen Stammzellen
Die Forschungsgruppe um Hans Clevers (Hubrecht Institut) haben Mutationen, die Mukoviszidose verursachen, in kultivierten menschlichen Stammzellen korrigiert. In Zusammenarbeit mit dem undUMC Utrecht dem Oncode Institute verwendeten sie eine Technik namens Prime Editing, um das „fehlerhafte“ Stück DNA durch ein gesundes Stück zu ersetzen. Die Studie, die am 9. August in Life Science Alliance veröffentlicht wurde, zeigt, dass Prime Editing sicherer ist als die herkömmliche CRISPR/Cas9-Technik. „Wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass diese Technik wirklich funktioniert und sicher in menschlichen Stammzellen angewendet werden kann, um Mukoviszidose zu korrigieren.“
Mukoviszidose (CF) ist eine der häufigsten Erbkrankheiten weltweit und hat schwerwiegende Folgen für die Patienten. Der Schleim in Lunge, Rachen und Darm ist klebrig und zäh, was zu Verstopfungen in den Organen führt. Obwohl es Behandlungen gibt, die den Schleim verdünnen und Entzündungen verhindern, ist Mukoviszidose noch nicht heilbar. Eine neue Studie der Gruppe von Hans Clevers (Hubrecht Institut) in Zusammenarbeit mit dem UMC Utrecht und dem Oncode Institut gibt jedoch neue Hoffnung.
CF-Mutationen korrigieren
Den Forschenden ist es gelungen, die Mutationen, die Mukoviszidose verursachen, in menschlichen Darmorganoiden zu korrigieren. Diese Organoide, auch Miniorgane genannt, sind winzige 3D-Strukturen, die die Darmfunktion von Patienten mit Mukoviszidose imitieren. Sie wurden zuvor von derselben Forschungsgruppe aus Stammzellen von Patienten mit Mukoviszidose entwickelt und in einer Biobank in Utrecht gelagert. Für die Studie, die in der Fachzeitschrift Life Science Alliance veröffentlicht wurde, wurde eine Technik namens Prime Editing eingesetzt, um das Stück mutierter DNA, das Mukoviszidose verursacht, durch ein gesundes Stück DNA in diesen Organoiden zu ersetzen.
Sicherer als CRISPR/Cas9
Prime Editing ist eine neuere Version der bekannteren Geneditierungstechnik CRISPR/Cas9. CRISPR/Cas9 schneidet die DNA, bevor sie korrigiert wird. Dadurch wird zwar das mutierte Stück DNA korrigiert, aber es entstehen auch Schäden in anderen Regionen des Genoms. „In unserer Studie erweist sich das Prime Editing als eine sicherere Technik als das herkömmliche CRISPR/Cas9. Sie kann ein neues Stück DNA einbauen, ohne an anderer Stelle in der DNA Schäden zu verursachen. Das macht die Technik vielversprechend für die Anwendung bei Patienten“, sagt Maarten Geurts, Erstautor der Veröffentlichung.
Anschwellen
Die Mutationen, die Mukoviszidose verursachen, sind im CFTR-Kanal lokalisiert, der in den Zellen verschiedener Organe, darunter auch in der Lunge, vorkommt. Aufgrund der Mutationen funktioniert der Kanal nicht richtig, so dass die Schleimschicht, die die Zellen bedeckt, zu wenig Wasser enthält: Der Schleim wird klebrig. Die Zugabe einer Substanz namens Forskolin lässt gesunde Organoide anschwellen, was bei Organoiden mit Mutationen im CFTR-Kanal nicht der Fall ist. „Danach zeigten die behandelten Organoide die gleiche Reaktion wie die gesunden Organoide: Sie schwollen an. Damit hatten wir den Beweis, dass unsere Technik funktioniert und die mutierte DNA ersetzt hat“, erklärt Geurts.
Genetische Krankheiten heilen
Nachdem die Forschenden nun gezeigt haben, dass die Mutationen, die Mukoviszidose verursachen, sicher korrigiert werden können, rückt eine Anwendung in der Klinik einen Schritt näher. „Neue Varianten von CRISPR/Cas9, wie z. B. das Prime Editing, können Mutationen sicher korrigieren, ohne Schäden in anderen Bereichen der DNA zu verursachen. Dies wird uns hoffentlich in die Lage versetzen, genetische Krankheiten in Zukunft zu heilen oder sogar zu verhindern. Bis es soweit ist, stehen den Forschenden jedoch noch einige Herausforderungen bevor. Die Technik muss zum Beispiel noch für die sichere Anwendung beim Menschen angepasst werden. „Aber dies ist ein großer Schritt in Richtung einer erfolgreichen Anwendung des Prime Editing in der Klinik“, so Geurts abschließend.
Veröffentlichung
„Evaluierung von CRISPR-basiertem Prime Editing für die Krebsmodellierung und CFTR-Reparatur in Organoiden“. Maarten Geurts, Eyleen de Poel, Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Rurika Oka, Léo Carrillo, Amanda Andersson-Rolf, Matteo Boretto, Jesse Brunsveld, Ruben van Boxtel, Jeffrey Beekman, und Hans Clevers. Life Science Alliance (2021).
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