Verbessern Ectoin-Inhalate die Wirkung von CFTR-Modulatoren?

Ein Versuch wert?

Vorbemerkung

Ectoin ist als Inhalationslösung schon seit einigen Jahren verfügbar. Es gibt einige Forschung dazu, die im Wesentlichen deutlich entzündungshemmende Eigenschaften dieses Wirkstoffs beschreibt. Eine kurze Suche in PubMed zeigt: Unter anderem für folgende Situationen haben sich gute Hinweise auf Wirksamkeit in Studien gezeigt:

  • Vorliegen einer Chronisch-Obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)
  • Nicht-allergisches und allergisches Asthma
  • Rauchen
  • Staub bzw. Pollen ausgesetzt zu sein

Im amerikanischen Onlinemagazin CysticFibrosisNewsToday wurde nun ein interessanter Artikel dazu im Zusammenhang mit Mukoviszidose veröffentlicht. Wir haben uns daher trotz einer gewissen Sperrigkeit des Textes entschlossen, ihn zu übersetzen.

Zusammenfassend läuft es auf die Überschrift unseres Beitrags dazu hinaus, inkl. Fragezeichen. Der berühmte Satz Weitere Forschung wird benötigt… fehlt natürlich auch nicht in der Arbeit der Forschendengruppe.

Warum haben wir den Originalartikel dennoch übersetzt?

Die bisher verfügbaren CFTR-Modulatortherapien sind hinsichtlich ihrer Wirkung in der Lunge nicht immer maximal zufriedenstellend. So gibt es Betroffene, die immer noch über viel Schleim in der Lunge klagen.

Nun gibt es tatsächlich seit einigen Jahren freiverkäufliche Inhalationslösungen mit Ectoin, die wir aus Sicht der CF bisher für uninteressant gehalten hatten. Auch ECORN-CF hat dazu in der Beantwortung einer Frage zu Ectoin verbal nur mit den Schultern zucken können wegen mangelnder wissenschaftlicher Beweislage.

Die Forschungsarbeit legt nun unserer Meinung nach nahe, dass sich Betroffene  damit – immer in Absprache mit dem CF-Behandlungsteam – einmal näher befassen sollten.

Obwohl die Studie sich auf CF mit dem Vorliegen mindestens einer F508del-Mutation stützt, muss gar nicht ausgeschlossen sein, dass Ectoin auch bei anderen CF-Mutationen hilft.

Welche in Deutschland erhältlichen Inhalationslösungen enthalten Ectoin

bi-medEctoin® easy breathe 30 x 5 ml: Konzentrat zur Verdünnung. Hersteller hat das Produkt für Pferde gedacht! Bestandteile: Wasser, 13% Ectoin, zu verdünnen in 25-45 ml isotonischer (0,9%) oder auch hypertoner Kochsalzlösung.

PARI ProtECT Inhalationslösung mit Ectoin
Inhaltsstoffe: 1,3% Ectoin, Meersalz, Wasser, ohne Konservierungsstoffe
10 x 2,5 ml:
PZN 12420440, 20 x 2,5 ml: PZN 12359982 60 x 2,5 ml: PZN 12359999

MucoClear Protect
Inhaltsstoffe: 0,65% Ectoin, 3%ige Kochsalzlösung, ohne Konservierungsstoffe
10 x 5 ml:
PZN 16804114, 20 x 5 ml: PZN 16804120, 60 x 5 ml: PZN 16804137

Hinweis: Diese Produkte müssen selbst bezahlt werden, weil sie nicht zulasten der Krankenkassen verordnet werden können. Es handelt sich nicht um Heilmittel sondern Medizinprodukte. Die Ausnahmeliste der Medizinprodukte ist kurz. Hier findest Du die Medizinprodukte, die derzeit für CF in dieser Ausnahmeliste enthalten sind.

Und nun der Originalbeitrag

Quelle / Übersetzung ohne Gewähr

Ectoine könnten bei der Stabilisierung des CFTR-Proteins helfen

Eine natürliche Verbindung namens Ectoin könnte die Stabilität des CFTR-Proteins verbessern, indem sie die Aktivität eines molekularen Signalwegs namens AREG-EGFR-ERK moduliert, wie eine Studie ergab.

Ectoin ist ein Stressschutz-Molekül mit wasserspeichernden und potenziell entzündungshemmenden Eigenschaften. Die Forschenden vermuten, dass Ectoin in Kombination mit einer CFTR-Modulator-Therapie für Menschen mit Mukoviszidose (CF) von Vorteil sein könnte.

Die Studie mit dem Titel Targeting the EGFR-ERK axis using the compatible solute ectoine to stabilize CFTR mutant F508del wurde im FASEB Journal veröffentlicht.

Mukoviszidose wird durch Mutationen verursacht, die das CFTR-Protein betreffen, das normalerweise an der Zellmembran sitzt und dabei hilft, die Bewegung von Chloridionen und Wasser in und aus den Zellen zu regulieren. Die häufigste CF-verursachende Mutation, die bei etwa 9 von 10 Patienten gefunden wird, heißt F508del.

CFTR-Modulatoren sind eine relativ neue Therapieklasse, die die Funktionsweise des CFTR-Proteins bei Menschen mit bestimmten Mutationen, darunter F508del, verbessern kann. Bei diesen Patienten können die vorhandenen Modulatoren dem mutierten Protein helfen, an die Zelloberfläche zu gelangen und seine Funktion dort zu stabilisieren.

Doch selbst mit einer Modulatortherapie wird das CFTR-Protein bei Menschen mit dieser Mutation schneller als normal abgebaut, was letztlich zu einer schlechteren Proteinfunktion beiträgt.

„Es ist daher vorstellbar, dass eine Dreifach-Kombinationstherapie, die auf den Proteinverkehr, die Ionenkanalleitfähigkeit und die [Zell-]Membranstabilität abzielt, sich als vorteilhaft für Patienten mit der F508del-Mutation erweisen wird“, schreiben die Forschenden.

Frühere Untersuchungen zu den Auswirkungen von Zigarettenrauch hatten ergeben, dass ein molekularer Signalweg namens ERK-MAPK am Abbau des CFTR-Proteins beteiligt ist. Die Forschenden der Ohio State University führten eine Reihe von Experimenten an Zellmodellen durch, um mehr über diese Prozesse zu erfahren, und zwar mit Blick auf mögliche therapeutische Angriffspunkte.

In ersten Tests zeigten die Forschenden, dass der ERK-Signalweg in CF-Zellen überaktiv ist. Sie zeigten auch, dass die Blockierung eines Rezeptorproteins namens EGFR auch die ERK-Aktivität blockiert, was darauf hindeutet, dass die Aktivität dieses Rezeptors die abnorme Aktivität von ERK antreibt.

„Es ist bekannt, dass die EGFR-Signalübertragung bei Mukoviszidose verstärkt ist“, so die Forschenden.

Da der EGFR die ERK-Signalübertragung und möglicherweise den CFTR-Abbau antreibt, könnten die Forschenden davon ausgehen, dass die Blockierung des EGFR den Abbau dieses Proteins bei den Patienten verhindert. Weitere Experimente zeigten, dass die Aktivierung des EGFR zu einem Rückgang der CFTR-Spiegel führte, was die Idee unterstützt, dass dieser Signalweg den CFTR-Abbau reguliert.

Die Behandlung von Zellen mit der F508del-Mutation mit einem EGFR-Inhibitor führte zu einer Steigerung der Funktion und Expression des CFTR-Proteins. Die gleichzeitige Behandlung mit diesem EGFR-Blocker und CFTR-Modulatoren steigerte auch die Produktion des reifen Proteins, verglichen mit der Modulatortherapie allein.

Im Körper kann das EGFR-Protein durch mehrere verschiedene Signalmoleküle aktiviert werden. Die Forschendengruppe wies nach, dass eines dieser Moleküle, AREG genannt, in den CF-Modellen in ungewöhnlich hohen Mengen vorhanden war. Wenn die Zellen so verändert wurden, dass sie weniger AREG produzierten, führte dies zu einer Verbesserung der CFTR-Rettung durch Tezacaftor (VX-661), das Teil der kombinierten Modulatorbehandlungen Symdeko und Trikafta ist.

„Wir können zeigen, dass die EGFR/ERK-Achse in Mukoviszidose-Atemwegszellen zumindest teilweise durch die erhöhte Freisetzung des EGFR-Liganden AREG hochreguliert wird. Wir zeigen auch, dass die gezielte Beeinflussung dieser Achse durch spezifische Inhibitoren oder durch die Modulation der AREG-Expression die Rettung und Funktion von CFTR“ in menschlichen Atemwegszellen mit der F508del-Mutation erhöht, schreibt die Forschendengruppe.

Es wurde festgestellt, dass eine zelluläre Verbindung namens Ectoin, die normalerweise die EGFR-Signalübertragung dämpft, die Expression und Funktion von CFTR in Zellen mit der F508del-Mutation erhöht. In Zellen, die mit CFTR-Modulatoren behandelt wurden, erhöhte die Zugabe von Ectoin die CFTR-Aktivität weiter. Ectoin verringerte auch die Freisetzung einiger pro-inflammatorischer Signalmoleküle aus den Zellen, so die Forschenden.

„Unsere Ergebnisse haben die AREG-EGFR-ERK-Signalübertragung als einen intrinsischen Regulator von CFTR bei CF identifiziert und gezeigt, dass … Ectoin auf diesen Signalweg abzielen kann – was zusätzlich zu den berichteten entzündungshemmenden Wirkungen zu einer erhöhten CFTR-Stabilität führt“, so die Forschendengruppe.

„Wir vermuten, dass Ectoin in Kombination mit CFTR-Modulatoren für CF-Patienten von Vorteil wäre“, fügten die Forschenden hinzu. Sie betonten, dass weitere Forschung erforderlich ist, um diese Idee zu testen.

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