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Savara Inc., ein Unternehmen, das sich auf seltene Lungenerkrankungen spazialisiert hat, gab heute den Beginn einer klinischen Phase-2a-Studie, OPTIMA, bekannt, in der sein führender Produktkandidat Molgradex, eine inhalative Formulierung des rekombinanten humanen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (GM-CSF), zur Behandlung von Lungeninfektionen durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) untersucht wird. Molgradex wird derzeit auch in einer weltweiten klinischen Zulassungsstudie der Phase 3, IMPALA, zur Behandlung der autoimmunen pulmonalen Alveolarproteinose (PAP) getestet.
„Die Einleitung der OPTIMA-Studie ist ein wichtiger Meilenstein für Savara, da wir beginnen, das Potenzial von Molgradex als neuartigen Therapieansatz für NTM-Infektionen zu erforschen“, sagte Rob Neville, Chief Executive Officer von Savara. „Wir glauben, dass Molgradex die Ergebnisse der Patienten signifikant verbessern kann, indem es das angeborene Immunsystem in der Lunge stimuliert, im Vergleich zur direkten Bekämpfung von Bakterien. Dadurch könnten Probleme der Antibiotikaresistenz und Antibiotikaintoleranz vermieden werden. Wir glauben, dass Molgradex sowohl für den Orphan-Status als auch für den „Qualified Infectious Disease Product Status“ in Frage kommt, und wenn die Ergebnisse der OPTIMA-Studie unseren Erwartungen entsprechen, kann das Produkt auch als bahnbrechend eingestuft werden“.
Die NTM-Lungeninfektion ist eine große therapeutische Herausforderung, da diese Bakterien den normalen Tötungsmechanismen der Alveolarmakrophagen, einer Art Immunzellen, die für die Abwehr von Bakterien in der Lunge verantwortlich sind, entgehen können. Wissenschaftliche Untersuchungen in verschiedenen Tiermodellen, einschließlich GM-CSF Knock-out-Mäusen, haben gezeigt, dass GM-CSF eine wichtige Rolle als Effektormolekül spielt, das Makrophagen aktiviert, um Mykobakterien abzutöten, mit oder ohne den gleichzeitigen Einsatz von Antibiotika. Unter den verschiedenen NTM-Spezies ist Mycobacterium abscessus (M. abscessus) ein besonders anspruchsvolles klinisches Problem, das zu den resistentesten Organismen gegen Antibiotika zählt.
Vor allem zwei klinische Fallberichte über die Verwendung von aerosolisiertem GM-CSF zur Behandlung von M. abscessus wurden kürzlich im European Respiratory Journal von Mark E. Wylam, M.D., Pulmonologist and Critical Care Specialist am Mayo Clinic College of Medicine, und seinen Mitarbeitern veröffentlicht. In diesen beiden Fällen, bei denen es sich um Personen mit zystischer Fibrose (CF) handelte, konnte GM-CSF die Infektion gut verträglich mit m. absessus entweder eliminieren oder drastisch reduzieren, was das klinische Ergebnis verbesserte.
„Die Behandlung von NTM-Lungeninfektionen mit langwierigen multi-medikamentösen Antibiotika-Programmen ist eine Herausforderung, belastet die Patienten erheblich und kann die Infektion dennoch häufig nicht bekämpfen“, sagte Rachel Thomson, M.B.B.S., Ph.D., Thoraxarzt, Associate Professor, The University of Queensland, Australien und einer der koordinierenden Forschenden der OPTIMA-Studie. „Basierend auf den neuen wissenschaftlichen Grundlagen und den ermutigenden Ergebnissen der ersten klinischen Fälle, die mit inhaliertem GM-CSF behandelt wurden, glaube ich, dass Molgradex einen vielversprechenden neuen Ansatz für diese Krankheit darstellt, der verzweifelt nach effektiveren Behandlungsmöglichkeiten sucht“.
Über die klinische Studie OPTIMA Phase 2a
OPTIMA ist eine offene, nicht kontrollierte, multizentrische Phase-2a-Studie mit Molgradex bei 30 Patienten (≥ 18 Jahre alt) mit anhaltender pulmonaler NTM-Infektion. OPTIMA wird Patienten mit chronischer M. abscessus oder Mycobacterium avium complex (MAC) Infektion aufnehmen, wobei alle Patienten entweder eine antibiotikatherapieresistente Infektion oder eine Unverträglichkeit gegenüber herkömmlichen NTM-Antibiotika aufweisen. Probanden mit CF werden nicht eingeschrieben. Die Studie umfasst eine 24-wöchige Behandlungszeit und eine 12-wöchige Nachbeobachtungszeit. Für die OPTIMA-Studie werden zwei Untergruppen von Probanden rekrutiert. Gruppe 1 wird aus Probanden bestehen, die weiterhin eine positive Sputumkultur aufweisen, während sie sich derzeit in einem auf einer Multidrug-NTM-Richtlinie basierenden Antimykobakterien-Schema befinden, das seit mindestens sechs Monaten vor dem ersten Besuch läuft. Gruppe 2 wird aus Probanden bestehen, die die Sputumkultur positiv bleiben, aber entweder mindestens 28 Tage vor dem Screening aufgrund mangelnder Reaktion oder Intoleranz eine auf einer Multidrug-NTM-Richtlinie basierende antimykobakterielle Therapie gestoppt haben oder nie mit einer solchen Behandlung begonnen haben.
Der primäre Endpunkt ist die Sputumkulturkonversion, definiert als mindestens drei aufeinanderfolgende Sputumproben ohne Wachstum von NTM. Zu den sekundären Endpunkten gehören: (i) die Anzahl der Probanden mit Sputumabstrich-Konvertierung in Negativ, definiert als mindestens drei aufeinanderfolgende, säurefeste Bazillen (AFB) gefärbte Sputumabstriche in der Mikroskopie unter Probanden, die zu Beginn positiv waren, (ii) die Anzahl der Probanden mit dauerhafter Sputumkultur-Konvertierung, definiert als Sputumkultur-Konvertierung in oder vor Woche 24 und Kultur noch negativ für das Wachstum von NTM bei 12-wöchigem Follow-up, (iii) die Anzahl der Probanden mit dauerhafter Sputumabstrich-Konvertierung, definiert als Sputumabstrich-Konvertierung bei oder vor Woche 24 und AFB-gefärbter Abstrich, der nach 12 Wochen noch negativ auf NTM ist, unter den Probanden, die bei Studienbeginn einen positiven Abstrich hatten, und (iv) andere mikrobiologische Indikatoren, Übungskapazitäten und Ergebnisse der Patientenberichte.
Über NTM Lungenentzündung
Die NTM-Lungeninfektion ist eine seltene und schwere Lungenerkrankung, die mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einhergeht. Nichtuberkulöse Mykobakterien sind natürlich vorkommende Organismen, und eine NTM-Lungeninfektion kann auftreten, wenn ein Individuum den Organismus aus seiner Umgebung inhaliert und eine langsam fortschreitende und zerstörerische Lungenerkrankung entwickelt. Die NTM-Lungeninfektion ist typischerweise durch Husten, Müdigkeit und Gewichtsverlust gekennzeichnet. NTM-Infektionen werden oft chronisch und erfordern lange Verläufe von mehreren Antibiotika, und trotz der aggressiven Behandlungsschemata sind die Misserfolgsraten hoch, und ein Wiederauftreten der Infektion ist häufig. Eine chronische NTM-Lungeninfektion kann die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. In den USA gibt es etwa 50.000 bis 80.000 Personen, die von einer NTM-Lungeninfektion betroffen sind, den häufigsten Typen mit MAC und M. abscessus. Es gab nur wenige Fortschritte bei neuen systemischen Therapien für NTM-Lungeninfektionen. In einer kürzlich durchgeführten klinischen Phase-3-Studie von Insmed wurde jedoch gezeigt, dass die lokale Verabreichung einer inhalierten Form von Amikacin direkt in die Lunge bei etwa einem Drittel der Patienten mit pulmonaler MAC-Infektion wirksam ist, was darauf hindeutet, dass die Verabreichung hoher lokaler Konzentrationen von Medikamenten direkt am Ort der Infektion einen attraktiven neuen Weg zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei dieser und anderen schwer zu behandelnden chronischen Lungeninfektionen bietet.
Über Molgradex
Molgradex ist eine inhalative Formulierung von rekombinantem humanem GM-CSF, die sich in Phase 3 für PAP und in Phase 2a für nicht-tuberkulöse Mykobakterien oder NTM, Lungeninfektionen, befindet. Molgradex wird über ein eFlow® Vernebler-System (PARI Pharma GmbH) geliefert. Molgradex hat die Orphan Drug Designation für die Behandlung von PAP in den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union erhalten.
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