Internationales CF-Expertenteam: 30 Leitlinien zur CFTR-variantenbezogenen Behandlung

Quellen: https://doi.org/10.1016/j.jcf.2022.10.002 Standards of care for CFTR variant-specific therapy (including modulators) for people with cystic fibrosis

Ganz aktuell: 65 CF-Experten aus den USA und zahlreichen ost- und westeuropäischen Ländern verabschiedeten in einem DELPHI-Prozess 30 Leitsätze zur CFTR-variantenspezifischen Behandlung von Menschen mit Mukoviszidose mit Zustimmungsraten von mindestens 84%.

Wir versuchen eine verständliche Übersetzung der 30 Punkte ins Deutsche mit hier und da kleinen Kommentierungen des Übersetzers.

1. Bei Personen mit auf CF hindeutenden klinischen Merkmalen werden als krankheitsverursachende Varianten des CFTR-Gens diejenigen definiert, die von einem etablierten und validierten Programm (z. B. CFTR2 oder CFTR-France) als „CF-verursachend“ oder „mit unterschiedlichen klinischen Folgen“ charakterisiert wurden.
2. Personen, die für den Einsatz von CFTR-Modulatoren in Frage kommen, sollten sich einer molekulardiagnostischen Untersuchung des CFTR-Gens unterziehen, die mindestens die häufigsten Varianten umfasst, die in ihrer Herkunftspopulation als CF-verursachend bekannt sind. Weitere Analysen können exonische Regionen, Intron-Exon-Verbindungen und das Vorhandensein von Kopienzahlvarianten umfassen, falls der Genotyp nach der ersten molekularen Untersuchung unvollständig ist.
3. CFTR-Genvarianten sollten als von ungewisser klinischer Bedeutung angesehen werden, wenn es keine entsprechenden epidemiologischen oder labortechnischen Hinweise gibt. Diese Varianten sollten einer weiteren Bewertung unterzogen werden, um ihren pathogenen oder gutartigen Status und ihre potenzielle Ansprechbarkeit auf variantenspezifische Therapien zu bestimmen.
4. Menschen mit CF ab dem Alter von sechs Jahren mit einer oder zwei F508del-Varianten sollten täglich mit einer Dreifach-Modulator-Therapie (Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor) behandelt werden.
5. Für Menschen mit CF mit einer therapieansprechenden Variante (nicht F508del) sollte eine Mono-(Ivacaftor), Dual-(Tezacaftor-Ivacaftor) oder Triple-CFTR-Modulator-Therapie (Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor) in Betracht gezogen werden (Anmerkung des Übersetzers: siehe Tabelle im Anschluss).
6. Kindern mit CF ab dem Alter von 4 Monaten, die für entsprechende CFTR-Genvariante (Anmerkung des Übersetzers: meist Gating-Mutation) in Frage kommen, sollte eine Behandlung mit Ivacaftor angeboten werden.
7. Kindern mit CF im Alter von 2-5 Jahren, die homozygot für die F508del-Variante sind, sollte eine Behandlung mit einem dualen Modulator (Lumacaftor-Ivacaftor) angeboten werden.
8. Eltern/Pflegende von Vorschulkindern mit CF sollten vor Behandlungsbeginn über die Wirksamkeitsdaten und das Sicherheitsprofil CFTR-variantenspezifischer Therapien informiert werden (Anmerkung des Übersetzers: Dies würde auch für ältere Kinder und Jugendliche Sinn machen).
9. Vor Beginn der Behandlung sollten Menschen mit CF und ihre Familien (Anmerkung des Übersetzers: Im Originaltext ist tatsächlich von Familien die Rede, nicht von Angehörigen) ein ausführliches Gespräch mit dem CF-Team führen, in dem die Auswirkungen der CFTR-Modulator-Therapie dargelegt und mit schriftlichen Informationen untermauert werden.
10. Vor Beginn einer CFTR-Modulator-Therapie sollte eine ausführliche Medikamentenanamnese erhoben und mit den Verschreibungsinformationen auf mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten abgeglichen werden.
11. Nach Beginn der CFTR-Modulator-Therapie sollten die Betroffenen mindestens alle drei Monate nachuntersucht werden, um den Verlauf zu überwachen und Nebenwirkungen zu erfassen.
12. CF-Teams sollten die Einhaltung der CFTR-Modulator-Therapie überwachen, z. B. anhand von Apothekenabgabedaten.
13. Vor Beginn und nach der Etablierung einer variantenspezifischen Therapie müssen Menschen mit CF in Zusammenarbeit mit dem Physiotherapieteam möglicherweise die Reinigung der oberen und unteren Atemwege anpassen und optimieren.
14. Bei Menschen mit CF, die mit einer variantenspezifischen Therapie beginnen, sollte das Management von einer CF-bezogenen Diabetes unter Berücksichtigung des klinischen und ernährungsbezogenen Status individuell überprüft und angepasst werden.
15. Bei Menschen mit CF, die mit einer variantenspezifischen Therapie erhalten, sollten der Ernährungszustand und die Nahrungsaufnahme entsprechend dem sich ändernden Energiebedarf weiterhin regelmäßig überwacht werden.
16. Die Häufigkeit der Unterstützung der Ernährungsbeurteilung sollte individuell angepasst werden, je nach Alter, klinischem Status und CFTR-Modulator-Therapie.
17. CF-Teams sollten mit den weitreichenden psychologischen Auswirkungen der variantenspezifischen Therapien vertraut sein und Menschen mit CF und ihre betreuenden Personen je nach Bedarf vorbereiten, beraten und unterstützen, wobei bei Bedarf ein CF-Psychologe hinzugezogen werden sollte. (Anmerkung des Übersetzers: Was ist ein „CF-Psychologe“?)
18. Depressions- und Angstsymptome sollten vor und spätestens 3 Monate nach Beginn der variantenspezifischen Therapie untersucht werden.
19. Vor Beginn der variantenspezifischen Therapie bei Frauen mit CF sollten Empfängnisverhütung und Fruchtbarkeit neu bewertet und eine entsprechende Beratung durchgeführt werden.
20. Bei der Entscheidung über die Anwendung einer variantenspezifischen Therapie während der Schwangerschaft sollten das Risiko für die Gesundheit der Mutter durch eine Unterbrechung der Therapie und das Fehlen von Daten zur Sicherheit des Fötus abgewogen werden.
21. Mit variantenspezifischen Therapien behandelte Frauen, die zu stillen beabsichtigen, sollten über das Fehlen von Daten zur Sicherheit während des Stillens informiert werden. (Anmerkung des Übersetzers: Es gibt bereits Hinweise auf Katarakte (Linsentrübungen) bei Neugeborenen von Müttern unter CFTR-Modulatortherapie, diese scheinen allerdings vorübergehend und nicht schwerwiegend zu sein. Eine entsprechende Untersuchung des neugeborenen Kindes sollte daher durchgeführt werden, auch um die Datenlage zu verbessern)
22. Menschen mit CF mit CFTR-Genvariante(n), für die es unklare Daten zum  Ansprechen auf eine Modulatortherapie gibt, sollten an ein Zentrum überwiesen werden, das über Kapazitäten für Ex-vivo-Tests (Anmerkung des Übersetzers: wie etwa an Organoiden, vergleiche HIT-CF-Projekt und andere) des CFTR-Ansprechens verfügt, um möglicherweise einen individualisierten Behandlungsplan, auch mit Modulatortherapien, aufzustellen.
23. Alle Menschen mit CF mit nicht therapieansprechenden CFTR-Genvarianten sollten weiterhin eine hochwertige multidisziplinäre Betreuung durch CF-Spezialisten in einem spezialisierten oder akkreditierten CF-Zentrum erhalten. (Anmerkung des Übersetzers: hier fehlt erstaunlicherweise der Hinweis auf Menschen mit CF, die zwar auf die Therapie ansprechen, sie aber nicht vertragen)
24. Es ist wichtig, dass Menschen mit CF mit nicht therapieansprechende CFTR-Genvarianten über klinische Studien informiert werden und bei der Teilnahme an Studien unterstützt werden.
25. Bei Menschen mit CF nach einer Organtransplantation sollte eine variantenspezifische Therapie in Betracht gezogen werden, nachdem die potenziellen Risiken und Vorteile zwischen dem Patienten, dem CF-Team und dem Transplantationsteam besprochen wurden.
26. Bei Patienten mit einer diagnostizierten CFTR-bedingten Störung (Anmerkung des Übersetzers: etwa COPD) gibt es keine Belege für den Einsatz variantenspezifischer Therapien außerhalb von klinischen Studien.
27. Variantenspezifische Therapien sind nicht indiziert bei Säuglingen mit unklarer Diagnose nach dem CF-Neugeborenenscreening (CRMS/CFSPID).
28. Bei neuen, kostenintensiven CF-Therapien sollte eine solide Gesundheitstechnologiebewertung die Auswirkungen auf Menschen mit CF und die Gesellschaft bewerten.
29. Als Grundlage für Erstattungsentscheidungen mit öffentlichen Geldern dienende Evidenz sollte transparent und öffentlich zugänglich sein.
30. Die CF-Gemeinschaft sollte sich weltweit für einen gleichberechtigten Zugang zu neuen Therapien mit nachgewiesener Wirksamkeit für alle Menschen mit CF einsetzen.

Tabelle der CFTR-Genvarianten (zu Leitlinien-Punkt 5)

Umfassende Liste (183 Mutationen) der CFTR-Genvarianten (Human Genome Variation Society [HGVS] und alte Bezeichnungen) mit Angabe der derzeitigen Eignung für eine Mono-(Ivacaftor [IVA]), Zweifach-(Tezacaftor-Ivacaftor [TEZ-IVA]) oder Dreifachtherapie (Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor [ELX-TEZ-IVA]).
Die Eignung wird durch die US-Produktinformation (Lizenz) bestimmt, die auf der US-Website für Patienteninformationen für diese drei Wirkstoffe zugänglich ist (1. Mai 2022).
Bitte beachten Sie, dass einige dieser Varianten als nicht CF-verursachend eingestuft wurden (mit a gekennzeichnet), mehrere exonische Varianten bekannt sind oder im Verdacht stehen, zu einem größeren Spleißdefekt zu führen (mit b gekennzeichnet) und andere Varianten von unbekannter Bedeutung (VUS) entweder von CFTR2 oder CFTR-France sind (mit c gekennzeichnet).
Wie im Text dieser Abhandlung dargelegt, ist eine eindeutige Diagnose von Mukoviszidose eine Voraussetzung für die Verschreibung einer dieser CFTR-Modulator-Therapien.