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Studie zeigt, dass neue Gentherapie-Strategie Auswirkungen krankheitsverursachender Mutationen umkehren kann

Eine neue Strategie zur genetischen Abwendung von krankheitsbedingten Mutationen zeigt das Potenzial zur Behandlung mehrerer genetischer Krankheiten, darunter Mukoviszidose (CF), so eine Studie.

Dieser neu entwickelte Ansatz verwendet künstliche RNA-Moleküle, sogenannte anticodon engineered transfer RNAs oder ACE-tRNA, die den Nachweis von abnormalen Stoppsignalen in den Sequenzen eines Gens verhindern. Dies führt zur Produktion von normal langen, funktionellen Proteinen anstelle der kürzeren Proteinversionen, die mit mehreren Krankheiten verbunden sind.

Die Studie, die die Ergebnisse beschreibt, „Engineered transfer RNAs for suppression of premature termination codons“, wurde in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

Mutationen oder Variationen in Gensequenzen können zu unterschiedlichen Ergebnissen führen. Wenn die Variation das, was in der Sequenz kodiert ist, nicht ändert, wird sie als still eingestuft; wenn sie jedoch die Sequenz signifikant verändert, kann sie entweder die Form des kodierten Proteins verändern, die Produktion einer kürzeren Version des Proteins bewirken oder die Produktion des Proteins überhaupt verhindern.

Die mit CF verbundenen genetischen Varianten befinden sich hauptsächlich innerhalb dieser schädlicheren Mutationentypen und verhindern die normale Funktion des CFTR-Proteins, das bei CF-Patienten defekt ist.

Ein Team unter der Leitung von Dr. Christopher Ahern, einem Forscher an der University of Iowa Carver College of Medicine, entwickelte eine neue Strategie, um diese potenziell schädlichen genetischen Varianten anzugehen, die zu kürzeren Proteinen führen.

Die Strategie des Teams bestand darin, vorzeitige Abbruchcodons (PTCs) – die genetischen Stoppsignale – zu erkennen und zu verhindern, dass sie von den natürlichen proteinproduzierenden Mechanismen gelesen werden.

Sie entwickelten eine Laboranalyse, mit der sie Sequenzen von PTCs effektiv identifizieren konnten, und basierend auf diesen Sequenzen entwickelten sie spezifische ACE-tRNAs. Diese kleinen RNA-Moleküle werden dann an mutierte Zellen weitergeleitet und greifen in den Proteinproduktionsprozess oder den Translationsprozess ein, bei dem die genetische Information in eine Proteinsequenz „übersetzt“ wird.

Die Forschenden zeigten, dass ACE-tRNAs eine starke Fähigkeit besitzen, PTCs zu hemmen und die Produktion von normal langen, funktionellen Proteinen zu fördern.

„Was mir an dieser Studie gefällt, ist, dass eine Reihe verschiedener Labore mit unterschiedlichen Kompetenzen unsere tRNA-Technologie in verschiedenen Kontexten überprüft haben“, sagte Ahern in einer Pressemitteilung. „Das deutet darauf hin, dass der Ansatz robust ist.“

„Unser einzigartiger gentherapeutischer Ansatz nutzt die eingebaute Zuverlässigkeit des Übersetzungsprozesses, aber er überarbeitet tRNAs, um krankheitsverursachende Stoppsignale wieder in die richtige Aminosäure zu verwandeln“, fügte er hinzu. „Im Grunde genommen verwandelt unsere anticodon-gefertigte tRNA-Technologie ‚Stopps‘ in ‚Gos‘ und kann hoffentlich eines Tages dazu verwendet werden, defekte Gensequenzen beim Menschen zu korrigieren.“

Um die Wirksamkeit dieser neuen Strategie zu testen, verwendeten die Forschenden experimentelle Zellmodelle von CF, die unterschiedliche genetische Mutationen im Zusammenhang mit der Krankheit tragen. Die Ergebnisse zeigten, dass die ACE-tRNA in der Lage war, die Produktion des normalen und funktionellen CFTR-Proteins in Zellen, deren Beeinträchtigung durch ein PTC verursacht wurde, wiederherzustellen, und bestätigten ihre angestrebte Wirksamkeit.

Die Injektion von ACE-tRNA in die Beinmuskulatur von Mäusen zielte ebenfalls effektiv auf PTCs und förderte die Produktion von Proteinen in voller Länge.

„PTCs verursachen eine Vielzahl von Krankheiten beim Menschen und es gibt keine etablierten Therapiemöglichkeiten für ihr therapeutisches Management“, schrieben die Forschenden in der Studie.

Diese konstruierte ACE-tRNA zeigt das „Potenzial, eine große Mehrheit der bekannten menschlichen Krankheiten zu reparieren – die PTC verursachen“, sagten sie. Dennoch bleibt noch ein langer Weg und viele Herausforderungen sind zu bewältigen, bis diese Gentherapie beim Menschen eingesetzt werden kann.

„Bei vielen Krankheiten, die durch unsinnige Mutationen verursacht werden, könnte es ausreichen, selbst ein kleines Prozent des mutierten Proteins zu korrigieren, um den Patienten zu behandeln“, sagte Ahern. „Wenn das als menschliche Therapie funktionieren würde, hätten wir eine Möglichkeit, jede bekannte Stop-Codon-Krankheit zu bekämpfen.“