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Sicherheit und schnelle Wirksamkeit von POL6014 in Phase-1-Studie bestätigt
Durch eine Einzeldosierung von oral inhaliertem POL6014, einer experimentellen Therapie zur Behandlung chronischer Lungenentzündungen, kann die Aktivität eines entzündungsfördernden Enzyms in der Lunge von Menschen mit Mukoviszidose (CF) wirksam blockiert werden, wie aus einer klinischen Phase-1-Studie hervorgeht.
Die Daten wurden im Journal of Cystic Fibrosis in der Studie „Single dose escalation studies with inhaled POL6014, a potent novel selective reversible inhibitor of human neutrophil elastase, in healthy volunteers and subjects with cystic fibrosis“ veröffentlicht.
Neutrophile, eine Immunzellenart, gehören zur primären Abwehrlinie des Immunsystems im Falle einer Infektion. Diese Zellen setzen ein Enzym, die so genannte neutrophile Elastase (NE), frei, das normalerweise geschädigte Zellen aufschließt und die Verbreitung der Infektion verhindert. Neutrophile finden sich aber auch im entzündeten Lungengewebe und Sputum von CF-Patienten. In der CF-Lunge verursacht die übermäßige Freisetzung von NE zusätzliche Gewebeschäden, die zu einer fortschreitenden Abnahme der Lungenfunktion führen.
POL6014 ist ein potenter, selektiver Inhibitor des menschlichen NE, der von Santhera Pharmaceuticals entwickelt wird. Präklinische Studien an Tieren zeigten, dass der untersuchte NE-Hemmer Entzündungsmarker und die Anzahl der Neutrophilen reduzieren könnte.
Nun führten die Forscher eine klinische Phase-1-Studie (2015-001618-83 und 2016-000493-38) zur Dosisbestimmung von POL6014 durch, die mit dem eFlow-Vernebler (vermarktet von PARI Pharma) verabreicht wurden und die bei gesunden Probanden am besten verträglich waren, und um erste Effekte bei CF-Patienten zu bewerten.
Unterstützt von der Cystic Fibrosis Foundation, umfasste die Studie 48 gesunde männliche Freiwillige im Alter von 19 bis 46 Jahren, die FEV1 (maximale Luftmenge, die in einer Sekunde stark ausgeatmet wurde, eine häufig verwendete Bewertungsmethode für die Lungenfunktion) von mehr als 80% hatten. Sie wurden in sechs Gruppen unterteilt, die jeweils eine steigende Dosis von POL6014 – 20, 60, 120, 240, 480 und 960 Milligramm (mg) erhielten. Zwei Teilnehmer in jeder Gruppe wurden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, um ein Placebo mit passender Dosis einzunehmen.
Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen gemeldet. Bei der höchsten Dosis löste die Behandlung inhalationsbedingte Nebenwirkungen aus, darunter ein kurzer vorübergehender Rückgang von FEV1, Husten und Reizungen der Atemwege. Bei allen niedrigeren Dosen war POL6014 gut verträglich, ohne klinisch signifikante Nebenwirkungen, wie sie durch klinische Labortests, Elektrokardiogramm- und Blutdruckmessungen gemessen wurden.
Nach Abschluss dieses ersten Teils evaluierten die Forscher 24 CF-Patienten im Alter von 18 bis 41 Jahren, die FEV1 über 60% des vorhergesagten Wertes hatten. Alle CF-Patienten hatten eine stabile Erkrankung, bevor sie in die Studie aufgenommen wurden, und sie blieben durchgehend stabil. Sie durften auch ihre täglichen CF-Medikamente, wie Pulmozyme (Dornase Alpha) und hypertone Kochsalzlösung, fortsetzen, sofern sie mehr als 12 Stunden vor der Dosierung von POL6014 eingenommen wurden.
Den CF-Teilnehmern wurde nach dem Zufallsprinzip eine von drei Dosen POL6014 – 80, 160 oder 320 mg zugeteilt – die zuvor auf der Grundlage der Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten gesunder Probanden ausgewählt wurden, und zwei in jeder Gruppe wurden ausgewählt, um ein passendes Placebo zu erhalten.
Alle Dosierungen wurden als sicher eingestuft und waren für CF-Patienten gut verträglich.
Zusätzliche Analysen zeigten, dass die Aktivität des menschlichen NE im Sputum der Teilnehmer kurz nach der Inhalation bei allen Dosierungen reduziert wurde. Forscher fanden auch heraus, dass drei und 24 Stunden nach der Inhalation die Konzentration von POL6014 in der Lunge 1.000 mal höher war als in den Blutwerten. Dies zeigte, dass die systematische Exposition gegenüber POL6014 im ganzen Körper klein war und sich, wie erwartet, hauptsächlich auf die Lunge beschränkte.
„Wir sind ermutigt durch diese frühen Daten bei gesunden Probanden und Patienten mit Mukoviszidose. POL6014 bringt neue Perspektiven für die aktuelle CF-Behandlung, die trotz neuester Entwicklungen noch immer keine Lösung für Lungenentzündungen, eine Ursache für Lungenexazerbationen, bietet“, sagte Dr. Kristina Sjöblom Nygren in der Pressemitteilung eines Unternehmens. Nygren ist Chief Medical Officer und Entwicklungsleiter bei Santhera. „Darüber hinaus zeigt die Inhalation von POL6014 einen starken Vorteil gegenüber dem oralen Weg, da es das Medikament mit einer geringen systemischen Belastung direkt an die Lunge abgibt.“
Die Ergebnisse dieser Studie boten Santhera die notwendige Grundlage für den Beginn neuer klinischer Studien der Phase 1b/2a (2016-005110-22 und 2018-002550-71), um die Sicherheit, Verträglichkeit und Aktivität von POL6014 in Mehrfachdosen bei CF-Patienten weiter zu bewerten. Die Lungenfunktion nach der Behandlung wird ebenfalls durch Spirometrie-Tests und Sauerstoffwerte im Blut bewertet.
Die klinische Phase-1-Studie wurde von Polyphor durchgeführt, das nach Abschluss der Studie die exklusiven Rechte an Santhera Pharmaceuticals zur Entwicklung und Vermarktung von POL6014 zur Behandlung von CF und anderen Lungenerkrankungen übertrug.
POL6014 kann auch zur Behandlung von nicht-zystischer Fibrose-Bronchiektase (NCFB), Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) oder primärer ziliärer Dyskinesie (PCD) eingesetzt werden, für die es in der Europäischen Union den Orphan Drug Status erhalten hat.
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