USA: FDA erweitert die Zulassungen für Kalydeco/Symdeko/Trikafta

Quelle: Meldung der Cystic Fibrosis Foundation (CFF) vom 21.12.2020

Am 21.12.2020 wurde das Geheimnis gelüftet, für welche (auch ultra-)seltenen Mutationen die drei Vertex-Medikamente nun in den USA zugelassen sind.

Es wurden hierbei nicht Daten aus klinischen Studien („in-vivo“ = am lebenden Körper) geliefert sondern Ergebnisse aus der Laborforschung („in-vitro“ = „aus dem Reagenzglas“). Ob die EMA sich einem ähnlichen Vorgehen öffnen könnte, vermag derzeit niemand zu beantworten.

Der Spannungsbogen zwischen den beiden Vorgehensweisen lässt sich im CF-Kontext vielleicht so beschreiben:

  • Einerseits sind für klinische Studien in solchen Konstellationen die Patientenzahlen viel zu gering, nicht umsonst reden wir von seltenen und ultraseltenen Mutationen
  • Andererseits liefern Laborstudien allenfalls einen Hinweis auf die Wirksamkeit an Patient*innen

Die FDA hat sich für den pragmatischen zweiten Ansatz entschieden, sicherlich auch deshalb, weil sich dadurch die Gesamtzahl der Betroffenen nicht allzu stark erhöht.

Für den europäischen Raum ergeben sich aus der FDA-Zulassung nun zumindest Ansätze für einen Rahmen, in dem für Heilversuche argumentiert werden könnte. Problematisch ist allerdings, dass hierbei nur ein etwaiger interventive Charakter der Medikation abgerufen werden könnte, weil für „Heilversuche“ die CF schon sehr fortgeschritten sein muss (Vorliegen einer besonderen Schwere der Erkrankung PLUS Ausschöpfung aller bisheriger Behandlungsmöglichkeiten).

Eine Behandlung zu prophylaktischen Zwecken, um unwiderrufliche Schädigungen von vornherein zu reduzieren oder gar abzuwenden, ist für diese Mutationen nach derzeitiger Rechtslage nicht in Sicht. Ob Sammelklagen gegen den u.U. diskriminierenden Sachverhalt daran etwas ändern könnte, bleibt abzuwarten.

Wir haben die in den drei neuen Zulassungstexten (USPIs) aufgezählten Mutationen in einer Tabelle am Ende dieses Beitrags zusammengestellt.

In dieser Gegenüberstellung (Sortierkriterium Mutation alphabetisch) sind ein paar kleine Überraschungen mit großen Folgen. Da von den Wirkstoffen her Symdeko auf Kalydeco und Trikafta auf Symdeko aufbaut, hätten wir erwartet, dass die erste Spalte (Trikafta) keine leeren Zeilen aufweist. Wie etwa kann es sein, dass die Mutation 2789+5G→A im Labor auf Symdeko und auch Kalydeco anspricht, aber nicht auf Trikafta? Oder bedeutet es, dass das Trikafta nicht stärker wirkt? Würde das wiederum bedeuten, dass eine Nennung einer Mutation weiter links in der Tabelle tatsächlich mit einer Wirkverbesserung einher ginge? Ohne einen Blick auf die rohen Labordaten lässt sich diese Frage nicht beantworten. Wir denken, für ärztliche Entscheidungen sollten diese zugänglich gemacht werden, vielleicht macht das die FDA ja auch.

Hier also die Tabelle. Wie gesagt, all dies hat zur Zeit nur für die USA eine greifbare Konsequenz; dort sollen etwa 600 Patient*innen für diese Medikationen „eligible“ bzw. „upgradedable“ werden.

Nach der Tabelle haben wir die drei USPI angehängt, wie sie seit dem 21.12.2020 in den USA gültig sind.

 

FDA-Zulassungserweiterung nach in-vitro-Daten ab 12/2020  
TrikaftaSymdekoKalydeco
3141del9
2789+5G→A *2789+5G→A *
3272-26A→G *3272-26A→G *
3849+10kbC→T *3849+10kbC→T *
546insCTA546insCTA
711+3A→G *711+3A→G *
A1006EA1006E
A1067TA1067TA1067T
A120TA120TA120T
A234DA234DA234D
A349VA349VA349V
A455EA455E *A455E *
A46D
A554EA554E
D110ED110ED110E
D110HD110H *D110H
D1152HD1152H *D1152H *
D1270ND1270ND1270N
D192GD192GD192G
D443YD443Y
D443Y;G576A;R668C†D443Y;G576A;R668C †
D579GD579G *D579G *
D614GD614G
D836YD836Y
D924ND924ND924N
D979VD979V
E116KE116K
E193KE193KE193K
E403DE403D
E474K
E56KE56KE56K
E588VE588V
E60KE60K
E822KE822KE822K
E831XE831X *
E92KE92K
F1016SF1016S
F1052VF1052VF1052V
F1074LF1074LF1074L
F1099LF1099L
F191VF191V
F311delF311delF311del
F311LF311LF311L
F508CF508CF508C
F508C;S1251N†F508C;S1251N †F508C;S1251N †
F508del*F508del ^
F575YF575Y
G1061R
G1069RG1069RG1069R
G1244EG1244EG1244E *
G1249RG1249RG1249R
G126DG126D
G1349DG1349DG1349D *
G178EG178EG178E
G178RG178RG178R *
G194RG194RG194R
G194VG194V
G27R
G314EG314EG314E
G463V
G480C
G551DG551DG551D *
G551SG551SG551S *
G576AG576AG576A
G576A;R668C†G576A;R668C †
G622DG622D
G628R
G85E
G970DG970DG970D
H1054DH1054D
H1085P
H1085R
H1375PH1375PH1375P
H139R
H199Y
H939RH939RH939R
I1027TI1027TI1027T
I1139VI1139VI1139V
I1269NI1269N
I1366NI1366N
I148TI148TI148T
I175VI175VI175V
I336KI336K
I502T
I601FI601F
I618TI618T
I807MI807MI807M
I980KI980K
K1060TK1060TK1060T
L1077P
L1324PL1324P
L1335PL1335P
L1480PL1480PL1480P
L15PL15P
L165S
L206WL206W *L206W *
L320VL320VL320V
L346PL346P
L453S
L967SL967SL967S
L997FL997FL997F
M1101K
M152VM152VM152V
M265RM265R
M952IM952IM952I
M952TM952TM952T
P205SP205S
P574H
P5LP5L
P67LP67L *P67L *
Q1291RQ1291RQ1291R
Q237EQ237EQ237E
Q237HQ237HQ237H
Q359RQ359RQ359R
Q98RQ98R
R1066HR1066H
R1070QR1070QR1070Q
R1070WR1070W *R1070W *
R1162LR1162LR1162L
R117CR117C *R117C *
R117GR117GR117G
R117HR117HR117H *
R117LR117LR117L
R117PR117PR117P
R1283MR1283MR1283M
R1283SR1283S
R170HR170HR170H
R258GR258G
R31LR31L
R334LR334L
R334QR334Q
R347HR347H *R347H *
R347LR347LR347L
R347PR347P
R352QR352Q *R352Q *
R352WR352W
R553QR553QR553Q
R668CR668CR668C
R74QR74Q
R74WR74WR74W
R74W;D1270N†R74W;D1270N †
R74W;V201M†R74W;V201M †
R74W;V201M;D1270N†R74W;V201M;D1270N †
R751LR751L
R75QR75QR75Q
R792GR792GR792G
R933GR933GR933G
S1159FS1159FS1159F
S1159PS1159PS1159P
S1251NS1251NS1251N *
S1255PS1255PS1255P *
S13F
S341P
S364P
S492F
S549NS549NS549N *
S549RS549RS549R
S589NS589NS589N
S737FS737FS737F
S912LS912L
S945LS945L *S945L *
S977FS977F *S977F *
T1036NT1036N
T1053IT1053IT1053I
T338IT338IT338I
V1153EV1153E
V1240GV1240G
V1293GV1293GV1293G
V201MV201M
V232DV232DV232D
V456A
V456F
V562IV562IV562I
V754MV754MV754M
W1098C
W1282RW1282RW1282R
W361R
Y1014CY1014CY1014C
Y1032CY1032CY1032C
Y109NY109N
Y161D
Y161SY161S
Y563N
* Für diese Mutationen existieren bereits klinische Daten
† Komplexe/zusammengesetzte Mutationen, bei denen ein einzelnes Allel des CFTR-Gens mehrere Mutationen aufweist; diese bestehen unabhängig vom Vorhandensein von Mutationen auf dem anderen Allel.

* Für diese Mutationen existieren bereits klinische Daten
Komplexe/zusammengesetzte Mutationen, bei denen ein einzelnes Allel des CFTR-Gens mehrere Mutationen aufweist; diese bestehen unabhängig vom Vorhandensein von Mutationen auf dem anderen Allel.

USA: USPI für Kalydeco ab 21.12.2020
USA: USPI für Symdeko ab 21.12.2020
USA: USPI für Symdeko ab 21.12.2020

 

 

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