CFTR-Gentherapie KB407 präklinisch erfolgreich

Vorbemerkung: Da es aus dem Text nicht klar hervorgeht, weisen wir darauf hin, dass funktionsfähiges CFTR sowohl in Zellinien kultivierter Atemwegsepithelien als auch intestinalen Organoiden nachgewiesen wurde. Wir haben uns daher und auch nur ausnahmsweise dazu hinreißen lassen, über diese Forschungsergebnisse aus einer präklinischen Phase zu berichten.

Quelle / Übersetzung ohne Gewähr

Gentherapie KB407 stellt in Zellstudien CFTR-Protein wieder her

Eine potenzielle Gentherapie für Cystische Fibrose, KB407, ist in der Lage, die Expression des normalen CFTR-Proteins in Zellmodellen der Mukoviszidose zu induzieren, berichtet die Entwicklungsfirma Krystal Biotech.
Diese Daten sind auf dem Poster „In vitro Pharmacology of KB407, an HSV-1 based gene therapy vector, for the treatment of cystic fibrosis“ (Zusammenfassung 282, Seite 131) zu finden, das auf der Jahrestagung 2020 der American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT) vorgestellt wird. Die diesjährige Tagung vom 12. bis 15. Mai ist wegen der COVID-19-Pandemie online.

Die Mukoviszidose wird durch Mutationen im Gen für den Transmembran-Leitfähigkeitsregulator (CFTR) der Mukoviszidose verursacht, die sich auf das von dem Gen kodierte Protein (auch CFTR genannt) und in der Folge auf den Fluss von Chloridionen und Wasser durch Zellen auswirken, die Schleim, Schweiß, Speichel, Tränen und Verdauungsenzyme produzieren. Dieser Fluss wird durch das CFTR-Protein reguliert.

Eine Gentherapie für Mukoviszidose zielt darauf ab, eine nicht-mutierte Version des CFTR-Gens in diese Zellen zu bringen, so dass ein funktionierendes CFTR-Protein entstehen kann. Ein Vorteil ist, dass dieser Ansatz unabhängig von der speziellen CFTR-Mutation einer Person gleich gut funktionieren könnte; einige zielgerichtete CF-Therapien funktionieren nur bei spezifischen Mutationen, und es sind mehr als 1.700 bei dieser Krankheit bekannt.

KB407 wird mit einer manipulierten Version des Herpes-Simplex-Virus 1 (HSV-1), die auf der STAR-D-Plattform von Krystal basiert, an Zellen abgegeben.

Viren eignen sich als nützliche Vektoren für die Gentherapie, wenn sie so weiter entwickelt werden, dass sie genetisches Material effizient in die Zellen einschleusen können. Der besondere Typ des HSV-1, der in KB407 verwendet wird, ist Berichten zufolge replikationsdefekt, d.h. er ist in der Lage, seine genetische Nutzlast (d.h. ein CFTR-Gen in voller Länge) in Zellen einzubringen, aber er wird sich nicht replizieren und andere Zellen infizieren.

Diese neuen Daten zu KB407 stammen aus In-vitro-Experimenten, die in Zellen in einer Laboranordnung durchgeführt wurden.

Die Forscher fanden heraus, dass bei Lungenzellen ohne CFTR durch die Behandlung mit KB407 die Proteinproduktion erfolgreich wiederhergestellt werden konnte, wie durch mehrere molekulare Tests festgestellt wurde.

Die Experimente wurden auch mit Organoiden durchgeführt, die von vier CF-Patienten mit verschiedenen CFTR-Mutationen stammten. Organoide sind Zelllinien, die in Kultur unter Verwendung einer bestimmten dreidimensionalen Struktur gezüchtet werden, die der Organisation von Zellen in menschlichen Geweben ähnelt.

Die Ergebnisse zeigten, dass KB407 selbst bei relativ niedrigen Dosen die Produktion von CFTR-Proteinen in diesen Organoiden retten konnte.

„Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass KB407 in der Lage ist, relevante Atemwegsepithelien zu infizieren, effizient funktionelles menschliches CFTR zu produzieren und mehrere CFTR-Defekte molekular zu korrigieren, was die Anwendung von KB407 als neuartige, breit anwendbare Gentherapie zur Behandlung von CF unterstützt“, schrieben die Krystal-Forscher.

„Wir sind … ermutigt durch die bisherigen präklinischen Daten zu KB407 mit dem Potenzial zur Behandlung von Mukoviszidose, die die Breite unserer STAR-D-Plattform demonstrieren, und freuen uns, dass wir die Möglichkeit haben, dies bei ASGCT zu teilen“, sagte Krish S. Krishnan, der Vorsitzende und CEO des Unternehmens, in einer Pressemitteilung.

Krystal wird seine präklinischen Studien von KB407 fortsetzen und plant, 2021 einen Antrag auf die Zulassung eines neuen Medikaments mithilfe klinischer Studien an Menschen einzureichen.

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