Orkambi bei Kleinkindern: Real-life-Studie zeigt Langzeitsicherheit

Weniger pulmonale Exazerbationen und Krankenhausaufenthalte

Quelle / Übersetzung ohne Gewähr

Orkambi zeigt Langzeitsicherheit und -wirksamkeit bei Kindern im Alter von 2-5 Jahren

Die Langzeitanwendung von Orkambi (Lumacaftor/Ivacaftor), einem zugelassenen Medikament zur Behandlung von Mukoviszidose (CF), ist sicher und wirksam für Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren mit zwei Kopien der krankheitsverursachenden F508del-Mutation im CFTR-Gen, wie eine Studie berichtet.

Die Studie stützt sich auf die Ergebnisse einer offenen Phase-3-Verlängerungsstudie (NCT03125395), die zeigt, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi über einen Zeitraum von bis zu 120 Wochen (ca. 2,3 Jahre) aufrechterhalten werden kann, also weit über die 24 Wochen hinaus, auf deren Grundlage die Therapie 2018 in den USA für diese Patientenaltersgruppe zugelassen wurde.

Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass junge Kinder von einer frühen Anwendung von Orkambi profitieren könnten.

„Der Beginn einer CFTR-Modulator-Behandlung in einem jüngeren Alter kann dazu beitragen, einige der verheerenden Folgen von Mukoviszidose zu verlangsamen und möglicherweise zu verhindern, wie z. B. Lungenschäden, eine Verschlechterung der Lungenfunktion und häufige Krankheiten oder Krankenhausaufenthalte“, sagte Jordana Hoppe, MD, Hauptautorin der Studie und pädiatrische Pulmonologin am Children’s Hospital Colorado, in einer Pressemitteilung.

Die Studie mit dem Titel „Long-term safety of lumacaftor-ivacaftor in children aged 2-5 years with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation: a multicentre, phase 3, open-label, extension study“ wurde in The Lancet Respiratory Medicine veröffentlicht.

Mukoviszidose wird durch Mutationen im CFTR-Gen (CF Transmembrane Conductance Regulator) verursacht, das für das CFTR-Protein kodiert, das für die Kontrolle des Flusses von Chlorid-Ionen in und aus den Zellen verantwortlich ist. Diese Mutationen beeinflussen die Produktion des Proteins und seine Funktionsweise.

Orkambi, entwickelt und vermarktet von Vertex Pharmaceuticals, war der erste kombinierte CFTR-Modulator, der für CF-Patienten mit zwei Kopien der F508del-Mutation, der häufigsten krankheitsverursachenden Mutation, zugelassen wurde.

„Die Behandlung mit Lumacaftor-Ivacaftor bei Kindern im Alter von 2-5 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation sind, macht derzeit den größten Teil des Modulatoreinsatzes in dieser Altersgruppe aus und unterstreicht damit die Wichtigkeit, seine Langzeitsicherheit in dieser Population zu ermitteln“, schreiben die Forscher.
Die Hauptstudie der Phase 3 (NCT02797132) – ebenfalls eine offene Studie (keine Placebogruppe) – ergab, dass Orkambi bei 2- bis 5-Jährigen, deren Mukoviszidose auf zwei F508del-Mutationen zurückzuführen war, über eine Behandlungsdauer von 24 Wochen sicher und wirksam war. Die Kinder, die diese Studie abschlossen, wurden anschließend eingeladen, die Behandlung im Rahmen einer langfristigen Sicherheits- und Wirksamkeitserweiterung fortzusetzen.

Von den 60 Kindern, die an der Hauptstudie teilnahmen, wurden 57 Kinder in die Erweiterungsstudie aufgenommen und erhielten weiterhin Orkambi in einer alters- und gewichtsabhängigen Dosis alle 12 Stunden. Siebenundvierzig Kinder (82%) schlossen die 96-wöchige Studie ab, so dass die Behandlung insgesamt bis zu 120 Wochen dauern kann.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Orkambi war das primäre Ziel dieser Verlängerung. Bei den meisten Kindern (98 %) trat während des Studienzeitraums mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf, wobei die meisten leicht oder mittelschwer waren und von den Studienleitern nicht als behandlungsbedingt angesehen wurden.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren Husten (82%), eine verstopfte Nase (44%), Fieber (40%), eine laufende Nase (32%) und Erbrechen (30%). Bei neun Prozent der Kinder traten nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Bereich der Atemwege auf.

Mindestens eine schwerwiegende Nebenwirkung trat bei 26% der Teilnehmer auf, darunter sechs Fälle einer infektiösen pulmonalen Exazerbation und zwei Fälle von Lungenentzündung.

Insgesamt 10 (18%) Patienten zeigten erhöhte Aminotransferase-Werte, einen Marker für Leberschäden. Drei Kinder (5 %) brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab, darunter zwei mit erhöhten Aminotransferase-Konzentrationen. Es wurden keine signifikanten Veränderungen hinsichtlich der Herz- oder Lungenfunktion, der Sauerstoffsättigung oder des Sehvermögens berichtet.

„Insgesamt war die expositionsbereinigte Rate an unerwünschten Ereignissen in der Studie 116 [Verlängerungsstudie] ähnlich der in der Hauptstudie beobachteten“, berichten die Forscher.

Anzeichen für die Wirksamkeit der Behandlung waren sekundäre Ziele, und die Forscher berichteten von „anhaltenden Verbesserungen“ bei der Schweißchloridkonzentration, einem Marker für die Funktion des CFTR-Proteins, und beim Wachstum. Eine bessere Funktion der Bauchspeicheldrüse sowie eine stabile Lungenfunktion wurden ebenfalls beobachtet.

Die Haupt- und die Verlängerungsstudie wurden durch eine zweiwöchige Unterbrechung der Behandlung, die sogenannte Washout-Periode, getrennt. Die während der 24-wöchigen Behandlung beobachteten Verbesserungen des Schweißchlorids, der Lungenfunktion (angezeigt durch den Lungen-Clearance-Index oder LCI) und der Biomarker für die Gesundheit der Bauchspeicheldrüse (nämlich fäkale Elastase-1 und immunreaktives Trypsinogen oder IRT) gingen während der Auswaschphase zurück, kehrten aber mit der Anwendung von Orkambi in der Verlängerungsstudie zurück.

„Die rasche Umkehrung der Verbesserungen bei den Schweißchlorid-, Fäkal-Elastase-1- und IRT-Konzentrationen … gefolgt von Verbesserungen bei diesen Endpunkten, als Lumacaftor-Ivacaftor erneut eingesetzt wurde … legt nahe, dass die in dieser offenen Studie beobachteten Verbesserungen mit der Lumacaftor-Ivacaftor-Behandlung in Zusammenhang stehen“, schrieb das Team.

Eine niedrige Inzidenz von pulmonalen Exazerbationen und CF-assoziierten Krankenhausaufenthalten wurde auch in der Erweiterungsstudie beobachtet, so die Forscher.

Orkambi „war im Allgemeinen sicher und gut verträglich, und die Behandlungseffekte blieben im Allgemeinen über die Dauer der Erweiterungsstudie erhalten. Diese Ergebnisse unterstützen den Einsatz von Lumacaftor-Ivacaftor für bis zu 120 Wochen bei Kindern mit Mukoviszidose im Alter von 2 Jahren und älter [mit zwei Kopien der] F508del-CFTR-Mutation“, schlussfolgerten die Forscher.

„Es gab keine neuen Sicherheitsbedenken, und die Behandlungseffekte blieben bis zu 120 Wochen lang erhalten“, fügten sie hinzu.

Die Zulassung von Orkambi wurde im Dezember 2018 auf Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren mit zwei F508del-Mutationen mit Wohnsitz in Kanada und im Januar 2019 auf Kinder in Ländern der Europäischen Union erweitert.

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