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Einzelne Polymorphismen (oder Varianten), bekannt als SNPs (Single nucleotide polimorphisms) – die häufigste Form der genetischen Variation – im SLC26A9-Gen sind mit schlechteren Behandlungsergebnissen von Kalydeco an der Lunge bei Patienten mit zystischer Fibrose (CF) verbunden, berichtet eine französische Studie.
Die Studie „SLC26A9 Gene Is Associated With Lung Function Response to Ivacaftor in Patients With Cystic Fibrosis“ wurde in der Zeitschrift „Frontiers in Pharmacology“ veröffentlicht.
Im Jahr 2012 genehmigte die US Food and Drug Administration Kalydeco (Ivacaftor), entwickelt und vermarktet von Vertex Pharmaceuticals, zur Behandlung von CF-Patienten ab 6 Jahren mit einer einzigen Mutation, genannt G551D, die das CFTR-Gen (das in CF defekte Gen) betrifft.
Das CFTR-Gen kodiert einen Proteinkanal, auch CFTR genannt, mit einem „Gate“, das sich öffnen und schließen kann, um die Bewegung von geladenen Salzen (wie Chlorid) in und aus Zellen zu steuern. Das G551D wird als „Gating“-Mutation bezeichnet, was bedeutet, dass es zur Produktion eines fehlerhaften CFTR-Proteins führt und das Gate blockiert werden kann.
Die Zulassung der Therapie wurde auf andere Arten von CFTR-Gating-Mutationen und seit kurzem (Anm. d. Übersetzers: in den USA) auch auf Kinder im Alter von 1 Jahren ausgeweitet.
Es gibt jedoch Unterschiede zwischen den Lungenreaktionen von CF-Patienten auf Kalydeco, und frühere Berichte haben gezeigt, dass eine mögliche Ursache SNPs im SLC26A9-Gen (kurz für Solute Carrier Family 26 Member 9) sein könnten.
„Bei CF-Patienten, die mindestens eine CFTR-G551D-Mutation tragen, konnte der Single Nucleotide Polymorphism (SNP) rs7512462, im SLC26A9-Gen, 28% der Reaktionsvariabilität auf Ivacaftor erklären“, schrieben Forschende.
Jetzt untersuchten Forschende eine große, unabhängige französische Kohorte von CF-Patienten, um zu untersuchen, ob SLC26A9-Varianten zur Variabilität des Ansprechens auf die Behandlung beitragen und ob sie das Ansprechen der Lunge auf Kalydeco beeinflussen.
An der französischen CF-Modifikator-Genstudie nahmen 4.840 CF-Patienten teil. Es wurden nur Patienten ab 6 Jahren mit schweren CFTR-Mutationen berücksichtigt. Davon waren 2.143 Patienten homozygot für die F508del-Mutation – die häufigste genetische Mutation bei CF. „(„Homozygot“ bedeutet, dass diese Patienten beide Kopien des CFTR-Gens mit dieser Mutation besitzen – eine vom Vater und eine von der Mutter.
Es fanden sich 119 Personen, die mindestens eine Gate-Mutation trugen, für die Kalydeco in Europa zugelassen ist. Davon wurden 81 Kalydeco verschrieben.
Schließlich konnten 30 Patienten über 6 Jahre mit einer Lungenfunktion von 40% bis 90% in den drei Monaten vor Behandlungsbeginn analysiert werden. Die Lungenfunktion wurde als prozentual vorhergesagtes forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (ppFEV1) gemessen, dem Luftvolumen, das in einer Sekunde nach einem tiefen Atemzug herausgedrückt werden kann.
Das Team maß die Reaktion der Patienten auf Kalydeco durch Veränderungen in ppFEV1 seit Beginn der Studie (Baseline), zwischen 15 und 75 Tagen (frühe Reaktion) und nach einem Jahr (langfristige Reaktion).
Forschende führten auch eine Genomanalyse bei allen Patienten durch, um festzustellen, ob SLC26A9-Varianten an der Reaktionsvariabilität der Lunge beteiligt waren.
Die Ergebnisse zeigten, dass bei unbehandelten Patienten SLC26A9-Varianten keinen Zusammenhang mit der Variabilität der Lungenfunktion bei einer der CFTR-Mutationen aufwiesen.
Bei Patienten mit mindestens einer G551D-Mutation änderte sich die Reaktion auf Kalydeco mit der SLC26A9 -Variante rs7512462, wobei sich die Lungenfunktion bei den Patienten deutlich weniger verbesserte.
Patienten, die zuvor mit Kalydeco behandelt worden waren und eine G551D-Mutation trugen, zeigten eine Verbesserung der Lungenfunktion um 14,39% nach 15-75 Tagen und 15,06% über ein Jahr. Diejenigen mit der SLC26A9-Variante rs7512462 und der gleichen CFTR-Mutation zeigten jedoch eine schlechtere Lungenfunktion mit einem Rückgang der FEV1pp von -7,7% über 15-75 Tage und -7,8% über ein Jahr der Behandlung.
Andere SLC26A9 SNPs trugen ebenfalls zu einer beeinträchtigten Reaktion auf Kalydeco bei, nämlich rs4077468 und rs4077469.
„Wir bewiesen, dass rs7512462 mit einer Variabilität in der Reaktion der Lunge auf Ivacaftor verbunden war, mit einer signifikanten Reduktion der positiven Wirkung auf die Lunge“, sagten die Forschenden.
Der genaue Mechanismus, der erklärt, wie sich SLC26A9-Varianten auf die bei unseren Patienten beobachteten Ivacaftor-Antworten auswirken, ist jedoch unbekannt (….) und erfordert zukünftige Untersuchungen“, sagten sie.
Insgesamt unterstützen die Ergebnisse die nachteiligen Auswirkungen einzelner Varianten im SLC26A9-Gen und möglicherweise anderer Gene, die das Ansprechen von CF-Patienten auf Therapien beeinflussen können.
Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse, wie die Integration der Pharmakogenomik – ein Bereich, der die Genomanalyse einer Person zur Beurteilung ihrer wahrscheinlichen Reaktion auf eine Behandlung einschließt – als personalisierter medizinischer Ansatz zur Verbesserung der Versorgung von CF-Patienten beitragen kann.
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