Bild: Mann mit Bauplänen als Methapher für die Aufgabe der mRNA.
| Vorbemerkung: Wo liegt der Reiz einer mRNA-Behandlung? Sie ist unabhängig von der zugrundeliegenden CFTR-Mutationen. Nachteil: die Erforschung der Anwendbarkeit beschränkt sich bisher auf die Lunge. Allerdings ist die Lungenbeteiligung bei CF immer noch die gefährlichste Komplikation, daher lohnt sich die Forschung hier sehr. Vor allem auch, weil es viele Mutationen gibt, für die derzeit sonst keine Behandlung in Sicht wäre. |
Quelle / Übersetzung ohne Gewähr
Eine Mausstudie zeigt: neuer inhalativer Träger kann für die CF-mRNA-Therapie eingesetzt werden
Eine inhalierte Form von Messenger-RNA (mRNA) mit dem Potenzial, Therapeutika sicher in die Lunge von Patienten mit Mukoviszidose (CF) zu bringen, wurde von Forschenden des Massachusetts Institute of Technology (MIT) entdeckt.
Die Forschenden entwickelten eine Form von Nanopartikeln, die als Aerosol (Vernebler) gegeben werden, mit dem die Abgabe von mRNAs an die Lunge von Mäusen ermöglicht wird. Diese Art von Träger könnte verwendet werden, um mRNA-Therapeutika direkt in die Lunge von Menschen mit CF und anderen Lungenerkrankungen zu verabreichen, sagen die Forschenden.
Die Studie mit dem Ergebnis „Inhaled Nanoformulated mRNA Polyplexes for Protein Production in Lung Epithelium“ wurde in der Zeitschrift Advanced Materials veröffentlicht.
Messenger-RNA (mRNA) ist das Messenger-Molekül, das die Informationen aus den Genen in eine Form umwandelt, die Zellen zur Herstellung eines Proteins „lesen“ können. Viele Forschungsgruppen haben sich der Entwicklung von Möglichkeiten verschrieben, die mRNA, die für therapeutische Proteine kodiert, als Therapie bei genetischen Störungen oder Krebs zu nutzen.
Die Hauptschwierigkeit dieses Ansatzes bestand darin, Materialien zu finden, die sicher und effizient sind, um die mRNA-Moleküle an die Zielzellen zu liefern. mRNA-Moleküle sind typischerweise sehr instabil und leicht abbaubar, weshalb sie von einer Art Schutzträger transportiert werden müssen.
In ihrer Studie wollten die Forschenden einen Träger schaffen, der diese Hindernisse überwindet und eine direkte Ansteuerung der Lunge ermöglicht. Viele Medikamente gegen Lungenerkrankungen, einschließlich CF, können über einen Inhalator, der pulverförmige Partikel des Medikaments in die Lunge bringt, oder über einen Zerstäuber, der Medikamente in Form eines eingeatmeten Nebels verabreicht.
Das MIT-Team entwickelte sehr kleine Kugeln, Nanopartikel, aus einem Polymer namens hochverzweigtes Poly (Beta-Aminoester), das mit der mRNA vernetzt war. Diese Polymere konnten die mRNA-Moleküle während des Abgabeprozesses stabilisieren und sind vor allem biologisch abbaubar. Dies ist eine wichtige Eigenschaft, denn die Prüfung eines anderen vielversprechenden Trägers am Menschen wurde aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Toxizität, die durch seine Anhäufung im Körper verursacht wird, ausgeschlossen.
„Die Atmung wird als einfacher, aber effektiver Transportweg zur Lunge genutzt. Sobald die Aerosoltröpfchen eingeatmet sind, gelangen die in jedem Tröpfchen enthaltenen Nanopartikel in die Zellen und weisen sie an, ein bestimmtes Protein aus mRNA herzustellen“, sagte Dr. Asha Patel, Hauptautorin der Studie, in einer MIT-Pressemitteilung von Anne Trafton. Patel ist ein ehemaliger MIT-Forscher und Professor am Imperial College London.
Um die ersten vorläufigen und präklinischen Tests durchzuführen, verabreichten die Forschenden Mäusen mRNAs, die für die Produktion eines leuchtenden Proteins (das Luziferase-Protein der Glühwürmchen) kodieren. Mit diesem Ansatz konnten die Wissenschaftler mit einem Lichtdetektor und einem Mikroskop sehen, welche Zellen und Organe die mRNAs aufgenommen und das Protein produziert haben.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Moleküle 24 Stunden nach der mRNA-Verabreichung durch Vernebelung die gesamte Lunge erreicht hatten und hauptsächlich in Epithelzellen eindrangen, die Lungenoberflächen auskleiden und an CF und anderen Lungenerkrankungen beteiligt sind.
Der Proteinspiegel konnte konstant gehalten werden, indem man Mäusen wiederholte Dosen des mRNA-Polymerprodukts verabreichte, eine Art von Therapie, die notwendig sein kann, wenn das Medikament bei chronischen Lungenerkrankungen eingesetzt werden soll. Die wiederholte Verabreichung war für die Tiere nicht toxisch.
Die Daten zeigten auch, dass die Verabreichung in Zukunft über einen Dosierinhalator möglich sein könnte, anstatt über einen Vernebler, was das Medikament für die Patienten bequemer machen könnte.
Translate Bio, ein Unternehmen, das mRNA-Therapeutika entwickelt, hat diese Studie unterstützt. Im vergangenen Jahr startete das Unternehmen eine klinische Phase 1/2-Studie (NCT03375047), um die Sicherheit und Verträglichkeit seines inhalativen mRNA-Therapiekandidaten für CF, MRT5005, zu testen.
MRT5005 wird durch Vernebelung verabreicht und soll mRNAs liefern, die die Produktion eines voll funktionsfähigen CFTR-Proteins, des defekten Proteins in CF, anweisen. Das Produkt ist für die Behandlung aller CF-Patienten konzipiert, unabhängig von der Art der Mutationen, die sie tragen.
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