Quelle / gekürzte Übersetzung ohne Gewähr*
Die Dreifachkombination mit VX-445 ist das zweite von zwei verschiedenen Behandlungsschemen, das 2018 in die Phase 3 der Entwicklung geht.
Phase-3-Studie an ca. 360 Patienten mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘ Mutation zur Unterstützung der Zulassung eines neuen Medikaments basierend auf einem 4-wöchigen primären Wirksamkeitsendpunkt und 12-wöchigen Sicherheitsdaten.
Phase-3-Studie an etwa 100 Patienten mit zwei F508del-Mutationen, unterstützt durch neue Phase-2-Daten, die eine zusätzliche absolute Verbesserung des ppFEV1 um 11,0 Prozentpunkte zeigten, als VX-445 bei Patienten, die bereits Tezacaftor und Ivacaftor erhielten, hinzugefügt wurde; diese Dreifach-Kombination war allgemein gut verträglich.
Zusätzliche Dosierung des Potentiators VX-561, zur Unterstützung der möglichen späten Entwicklung zukünftiger Dreifachkombinationen, für die eine einmal tägliche Einnahme geplant ist.
BOSTON–(BUSINESS WIRE)–Vertex Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq: VRTX) gab heute bekannt, dass es zwei Phase-3-Studien mit VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor als dreifache Kombinationsbehandlung für Menschen mit zystischer Fibrose (CF) einleitet. Die erste Phase-3-Studie wird etwa 360 Personen mit CF untersuchen, die eine Kopie der F508del-Mutation und eine ‚minimal function‘-Mutation aufweisen und soll die Einreichung eines Zulassungsantrags (NDA) in den USA unter Verwendung von Daten aus dem 4-wöchigen primären Wirksamkeitsendpunkt der Studie zusammen mit Sicherheitsdaten über 12 Wochen der Behandlung unterstützen. Die zweite Phase-3-Studie wird etwa 100 Personen mit CF untersuchen, die homozygot für die F508del-Mutation sind, der häufigsten genetischen Form der Erkrankung, besitzen und soll die Einreichung eines Zulassungsantrags bei Patienten mit zwei Kopien der F508del-Mutation in den USA unterstützen, wobei Daten aus dem 4-wöchigen primären Wirksamkeitsendpunkt der Studie zusammen mit 24-wöchigen Sicherheitsdaten aus der Phase-3-Studie bei Patienten mit einer F508del-Mutation und einer ‚minimal function‘-Mutation verwendet werden. Der Beginn der Studie bei Menschen mit zwei Kopien der F508del-Mutation wird durch Daten aus einer Phase-2-Studie unterstützt, die eine zusätzliche absolute Verbesserung in Prozent der vorhergesagten forcierten Einsekundenkapazität (ppFEV1) von 11,0 Prozentpunkten vom Ausgangswert bis zur vierten Woche der Behandlung zeigte, als VX-445 (200 mg) bei Menschen mit CF hinzugefügt wurde, die zwei F508del-Mutationen aufweisen und bereits Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor erhielten. In der Phase-2-Studie wurde die VX-445-Dreifachkombination im Allgemeinen gut vertragen, und die Mehrzahl der Nebenwirkungen war leicht bis mittelschwer.
„Die Einleitung der entscheidenden Entwicklung für VX-445 stellt einen wichtigen Fortschritt auf dem Weg zu unserem Ziel dar, zwei verschiedene Dreifachkombinationen der nächsten Generation in die entscheidende Entwicklung zu bringen, damit wir Menschen mit CF die beste Behandlung anbieten können“, sagte Dr. Jeffrey Leiden, Vorsitzender, Präsident und Chief Executive Officer von Vertex. „Wir wissen, dass viele Menschen mit CF auf die erste Behandlung der zugrunde liegenden Ursache ihrer Erkrankung warten, und ich freue mich, dass wir sowohl VX-659 als auch VX-445 in Zulassungsstudien vorantreiben konnten. Wir freuen uns auf das rasche Fortschreiten dieser und anderer Studien im kommenden Jahr, einschließlich Studien an Personen, die derzeit für unsere zugelassenen Medikamente in Frage kommen, bei denen eine Dreifachkombination einen signifikanten Nutzen bringen kann“.
Vertex gab heute auch Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse für den einmal täglich zu verabreichenden Potentiator VX-561 bekannt, wenn er als Teil einer Dreifachkombination mit einem Korrektor der nächsten Generation (VX-659 oder VX-445) und Tezacaftor in Phase-2-Studien an Menschen mit einer F508del-Mutation und einer Minimalfunktionsmutation dosiert wird. In diesen Studien wurden durchschnittliche absolute Verbesserungen in ppFEV1 von 12,2 und 11,7 und Prozentpunkte von der Ausgangssituation bis zur vierten Woche der Behandlung für die VX-659 und VX-445 Triple-Kombinationsschemata beobachtet. Die einmal täglich zu verabreichenden dreifachen Kombinationstherapien wurden im Allgemeinen gut vertragen, und die Mehrzahl der Nebenwirkungen war leicht bis mittelschwer. Nach Gesprächen mit der U.S. Food and Drug Administration (FDA) plant Vertex eine zusätzliche Dosiseinstufung für VX-561, um die mögliche Entwicklung zukünftiger einmal tägliche verabreichbarer Dreifachkombinationen zu unterstützen.
Über die VX-445 Phase-3-Studie bei Menschen mit einer F508del-Mutation und einer ‚Minimal function‘-Mutation
Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie wird VX-445 in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor oder Triple-Placebo bei etwa 360 Patienten ab 12 Jahren mit einer F508del-Mutation und einer Minimalfunktionsmutation untersuchen. Eine Liste der ‚Minimal function‘-Mutationen, die derzeit in dieser Studie enthalten sind, finden Sie hier****. Der primäre Endpunkt der Studie ist die mittlere absolute Veränderung der Lungenfunktion (ppFEV1) gegenüber dem Ausgangswert in der vierten Woche der dreifachen Kombinationstherapie im Vergleich zum dreifachen Placebo.
Die Studie soll die Einreichung einer NDA (New Drug Application) bei der US-Zulassungsbehörde FDA auf der Grundlage von Daten aus der 4-wöchigen primären Wirksamkeitsanalyse und von Sicherheitsdaten über einen Zeitraum von 12 Wochen unterstützen. Die Studie wird VX-445 in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor für insgesamt 24 Wochen der Behandlung evaluieren, um zusätzliche Sicherheitsdaten und Daten für wichtige sekundäre Endpunkte zu generieren, einschließlich der Anzahl der Lungenexazerbationen, der Veränderung des Body-Mass-Index, der Veränderung des Schweißchlorids und der Veränderung der vom Patienten berichteten Ergebnisse, wie sie unter anderem durch den Respiratory Domain Score des Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R) gemessen werden. Die Daten dieser Studie werden auch zur Unterstützung geplanter Zulassungsanträge in Europa und anderen Regionen verwendet.
Die Studie wird eine Fixkombination aus VX-445 (200 mg), Tezacaftor (100 mg) und Ivacaftor (150 mg) am Morgen und Ivacaftor (150 mg) am Abend untersuchen. Eine Open-Label-Extension-Studie wird durchgeführt, bei der alle in Frage kommenden Patienten, einschließlich derjenigen, die ein dreifaches Placebo erhalten haben, bis zu 96 Wochen lang das VX-445-Triple-Kombinationsschema erhalten.
Über die VX-445 Phase-3-Studie bei Menschen mit zwei F508del-Mutationen
Die randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Phase-3-Studie wird die vierwöchige Behandlung mit VX-445 oder Placebo in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor bei etwa 100 Patienten ab 12 Jahren mit zwei F508del-Mutationen untersuchen. Alle Patienten erhalten Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor während einer 4-wöchigen Anlaufphase vor Beginn der dreifachen Kombinationsbehandlung. Der primäre Endpunkt der Studie ist die mittlere absolute Veränderung der Lungenfunktion (ppFEV1) gegenüber dem Ausgangswert (Ende der 4-wöchigen Tezacaftor/Ivacaftor-Anlaufphase) in der vierten Woche der Behandlung mit VX-445 in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor im Vergleich zu denen, die Placebo, Tezacaftor und Ivacaftor erhielten. Wichtige sekundäre Endpunkte werden ebenfalls in der vierten Woche gemessen und beinhalten die Veränderung des Schweißchlorids und die Veränderung der vom Patienten gemeldeten Ergebnisse, gemessen anhand des CFQ-R Atemwegsdomänen-Scores.
Die Studie soll einen Antrag auf Zulassung des VX-445-Triple-Kombinationsregimes in den USA bei Patienten mit zwei Kopien der F508del-Mutation auf der Grundlage von Daten aus der 4-wöchigen primären Wirksamkeitsanalyse und der sekundären Sicherheitsanalyse sowie von 24-wöchigen Sicherheitsdaten aus der Phase-3-Studie bei Patienten mit einer F508del-Mutation und einer ‚Minimal function‘-Mutation unterstützen. Vertex plant, die Studie bei Patienten mit zwei F508del-Mutationen einzusetzen, um das potenzielle Label für das VX-445-Triple-Kombinationsregime zu erweitern, und geht nicht davon aus, dass die Studie die ursprünglich geplante Einreichung eines NDA (New Drug Application) bei der FDA für Patienten mit einer F508del-Mutation und einer ‚Minimal function‘-Mutation beeinflussen wird. Daten aus der Studie bei Patienten mit zwei F508del-Mutationen werden auch zur Unterstützung geplanter Zulassungsanträge in Europa und anderen Regionen verwendet.
Die Studie wird eine Kombination von VX-445 (200 mg) mit Tezacaftor (100 mg) und Ivacaftor (150 mg) am Morgen, gefolgt von Ivacaftor (150 mg) am Abend evaluieren, was dem gleichen Dosierungsschema entspricht, das in der Phase-3-Studie an Patienten mit einer F508del-Mutation und einer ‚Minimal function‘-Mutation untersucht wird. Eine Open-Label-Erweiterungsstudie wird durchgeführt, bei der alle in Frage kommenden Patienten, einschließlich derjenigen, die Placebo, Tezacaftor und Ivacaftor erhielten, das VX-445-Triple-Kombinationsregime für bis zu weitere 96 Wochen erhalten.
Phase-2-Daten für VX-445-Dreifachkombination bei Menschen mit zwei F508del-Mutationen
Der Beginn der Phase-3-Studie bei Menschen mit zwei F508del-Mutationen wird durch Daten aus einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-2-Studie unterstützt, deren primäre Ziele die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit waren, die durch eine mittlere absolute Veränderung von ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert (Ende der 4-wöchigen Tezacaftor/Ivacaftor-Einlaufphase) bis zur vierten Woche der Behandlung bewertet wurden. Sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung des Schweißchlorids und die Veränderung des CFQ-R Atemwegsscores.
Alle Patienten erhielten einen 4-wöchigen ‚Run-in‘ von Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor. Die Patienten wurden dann randomisiert, um entweder einmal täglich VX-445 (200 mg) oder Placebo zu Tezacaftor und Ivacaftor für vier Wochen hinzuzufügen. Nach der vierwöchigen dreifachen Kombinationsdosierung erhielten alle Patienten vier Wochen Tezacaftor und Ivacaftor, gefolgt von einer vierwöchigen Sicherheitsnachbeobachtung.
Sicherheitsdaten: die Dreierkombination wurde im Allgemeinen gut vertragen, und das Sicherheitsprofil war ähnlich wie in den zuvor berichteten Teilen dieser Studie. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren mild oder mäßig. In der Dreierkombinationsgruppe wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet, und in der Gruppe, die Placebo zu Tezacaftor und Ivacaftor erhielt, wurde ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Lungenexazerbation) gemeldet. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens zwei Patienten in jeder Behandlungsgruppe auftraten, waren Sputum erhöht, Husten, infektiöse Lungenverschlimmerung, Müdigkeit, Pyrexie, AST erhöht, CPK erhöht, Schüttelfrost, Hämoptyse, ALT erhöht, anormale Atmung und Sputum verfärbt. Es gab eine Unterbrechung in der dreifachen Kombination Gruppe wegen Brustschmerzen, und ein Patient der Tezacaftor/Ivacaftor+Placebo-Gruppe unterbrach dann die Behandlung wegen eines erhöhten Bilirubins ohne damit verbundene Erhöhung der Transaminasen. Nach Beendigung der Behandlung lösten sich die Schmerzen in der Brust auf und das erhöhte Bilirubin kehrte zum Ausgangswert zurück. Ein Patient in der Dreifach-Kombinationsgruppe unterbrach die Behandlung in der Tezacaftor/Ivacaftor-Behandlungsphase, die auf die Dreifach-Kombinationsdosierung aufgrund von einer Myopathie und erhöhter CPK, ALT und AST folgte. Die Ereignisse verschwanden nach der Unterbrechung der Behandlung, und der Patient konnte anschließend die Behandlung in der Tezacaftor/Ivacaftor-Periode ohne weitere Inzidenz wieder aufnehmen und abschließen.
Wirksamkeitsdaten: Eine Zusammenfassung der gruppeninternen Lungenfunktions- und Schweißchloriddaten finden Sie weiter unten:
VX-445 zur laufenden Behandlung mit Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten mit zwei F508del-Mutationen hinzugefügt |
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Mittlere absolute Veränderung |
Durchschnittliche absolute |
Durchschnittliche absolute |
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Placebo + tezacaftor (100 mg QD) + |
+0,4
|
+0,8
|
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VX-445 (200 mg QD) + tezacaftor (100 |
+11,0
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-39,6
|
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* alle p-Werte sind p-Werte innerhalb der Gruppe, die auf gemischten Wirkungsmodellen basieren; die Werte, ausgedrückt als „bis zum Tag 29“, sind der Durchschnitt der Messungen an den Tagen 15 und 29; die Basislinie spiegelt das Ende der 4-wöchigen Tezacaftor/Ivacaftor-Anlaufphase wider. |
Als sekundärem Endpunkt der Studie wurde am Tag 29 die absolute Änderung innerhalb der Gruppe aus den atemwegsbezogenen Werten des CFQ-R** ermittelt, einer validierten Erfolgsmessung, die auf Patientenantworten beruht. Die mittlere absolute Verbesserung für Patienten, die zusätzlich zu Tezacaftor und Ivacaftor VX-445 erhielten, betrug 20,7 Punkte. Die Verbesserung für diejenigen, die zusätzlich zu Tezacaftor und Ivacaftor Placebo erhielten, betrug 5,2 Punkte.
Einmal täglich einzunehmende Dreifachkombinationsbehandlung
Einmal täglich verabreichbare Dreifach-Kombinationsbehandlungen
Vertex gab heute die ersten Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse für einmal tägliche verabreichbare dreifache Kombinationsbehandlungen bekannt, die einen Korrektor der nächsten Generation (VX-659 oder VX-445), Tezacaftor und VX-561, einen einmal täglichen Potentiator, bei Patienten mit einer F508del-Mutation und einer Minimalfunktionsmutation enthielten. Diese einmal täglich zu verabreichenden Therapien wurden im Rahmen der Phase-2-Studien für VX-659 und VX-445 als separate Teile ausgewertet, und Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von zuvor abgeschlossenen Teilen dieser Studien bei Patienten mit einer F508del-Mutation und einer minimalen Funktionsmutation wurden bereits im Jahr 2018 berichtet. Die primären Ziele der Studien waren Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit, die durch die mittlere absolute Veränderung von ppFEV1 vom Ausgangswert bis zur vierten Woche der Behandlung beurteilt wurden. Sekundäre Endpunkte waren die Veränderung des Schweißchlorids und die Veränderung der atemwegsbezogenen Werte des CFQ-R-Scores.
Einmal täglich verabreichbares VX-659 als Behandlungsschema
Sicherheitsdaten: in dieser Studie wurde die einmal täglich verabreichbare dreifache Kombination von VX-659, Tezacaftor und VX-561 im Allgemeinen gut vertragen, und das Sicherheitsprofil war demjenigen ähnlich, das in vorher berichteten Teilen dieser Studie beobachtet wurde, die VX-659, Tezacaftor und Ivacaftor untersuchten. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren mild oder mäßig. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei drei Patienten in der Placebogruppe (infektiöse Lungenexazerbationen) und zwei in der Dreifachkombinationsgruppe (1 mit Fieber, Dyspnoe und pleuritischen Schmerzen und 1 mit infektiöser Lungenexazerbation und Lungenentzündung) berichtet. Keines dieser schwerwiegenden Nebenwirkungen wurde im Zusammenhang mit der Behandlung gesehen, und keines führte zur Einstellung der Behandlung. Die häufigsten Nebenwirkungen bei mindestens zwei Patienten in jeder Behandlungsgruppe waren Husten, infektiöse Lungenexazerbationen, Übelkeit, oropharyngeale (Hals-)Schmerzen, Fieber, Rötungen und Ausschlag. Ein Patient in der Dreifachkombinationsgruppe unterbrach die Behandlung wegen Hautausschlag und setzte die Behandlung dann zunächst wieder fort, um sie dann abzubrechen wegen Medikamentenüberempfindlichkeit, die sich danach wieder zurückbildete. Ein zweiter Patient in der Dreifachkombinationsgruppe unterbrach die Behandlung wegen Ausschlag. Der Ausschlag löste sich auf, und der Patient startete wieder und schloss die dreifache Kombinationstherapie ohne weitere Zwischenfälle ab.
Efficacy Data: A summary of the within-group lung function and sweat chloride data is provided below:
Once-daily VX-659, tezacaftor and VX-561 in Patients with one F508del Mutation and One Minimal Function Mutation |
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Mittlere absolute Veränderung |
Durchschnittliche absolute |
Durchschnittliche absolute |
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Triple placebo (n=6) |
-5,0
|
-1,3
|
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VX-659 (400 mg QD) + tezacaftor |
+12,2
|
-38,1
|
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* alle p-Werte sind p-Werte innerhalb der Gruppe, die auf gemischten Wirkungsmodellen basieren; die Werte, ausgedrückt als „bis zum Tag 29“, sind der Durchschnitt der Messungen an den Tagen 15 und 29; die Basislinie spiegelt das Ende der 4-wöchigen Tezacaftor/Ivacaftor-Anlaufphase wider. |
Als sekundärem Endpunkt der Studie wurde am Tag 29 die absolute Änderung innerhalb der Gruppe aus den atemwegsbezogenen Werten des CFQ-R** ermittelt, einer validierten Erfolgsmessung, die auf Patientenantworten beruht. Die mittlere absolute Verbesserung für Patienten, die die Dreifachkombination erhielten, betrug 14,7 Punkte. Die Änderung für diejenigen, die Placebo erhielten, war -4,1 Punkte.
Einmal täglich verabreichbares VX-445 als Behandlungsschema
Sicherheitsdaten: in dieser Studie wurde die einmal tägliche dreifache Kombination von VX-445, Tezacaftor und VX-561 im Allgemeinen gut vertragen, und das Sicherheitsprofil war demjenigen ähnlich, das in vorher berichteten Teilen dieser Studie beobachtet wurde, die VX-445, Tezacaftor und Ivacaftor evaluierten. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren mild oder mäßig. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis wurde bei einem Patienten der Placebogruppe (infektiöse Lungenexazerbation) gemeldet, und es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in der Dreifachkombinationsgruppe. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens zwei Patienten in jeder Behandlungsgruppe auftraten, waren Husten, Übelkeit, Rachenschmerzen, infektiöse Lungenexazerbation, verstopfte Nase, produktiver Husten, erhöhter Auswurf, Brustschmerzen, Nebenhöhlenbeschwerden, Infektion der oberen Atemwege und Erbrechen. Es gab eine Unterbrechung in der Gruppe der Dreifachkombinationen aufgrund von Ausschlag. Nach Absetzen der Behandlung verschwand der Ausschlag.
Efficacy Data: A summary of the within-group lung function and sweat chloride data is provided below:
Once-daily VX-445, tezacaftor and VX-561 in Patients with One F508del Mutation and One Minimal Function Mutation |
||||||
Mittlere absolute Veränderung |
Durchschnittliche absolute |
Durchschnittliche absolute |
||||
Dreifach placebo (n=8) |
+1,2
|
+1,0
|
||||
VX-445 (200 mg QD) + tezacaftor |
+11,7
|
-33,6
|
||||
* alle p-Werte sind p-Werte innerhalb der Gruppe, die auf gemischten Wirkungsmodellen basieren; die Werte, ausgedrückt als „bis zum Tag 29“, sind der Durchschnitt der Messungen an den Tagen 15 und 29 |
Als sekundärem Endpunkt der Studie wurde am Tag 29 die absolute Änderung innerhalb der Gruppe aus den atemwegsbezogenen Werten des CFQ-R** ermittelt, einer validierten Erfolgsmessung, die auf Patientenantworten beruht. Die mittlere absolute Verbesserung für Patienten, die die Dreifachkombination erhielten, betrug 20,2 Punkte. Die Verbesserung für diejenigen, die Placebo erhielten, betrug 20,2 Punkte.
Nach Gesprächen mit der US-Zulassungsbehörde FDA plant Vertex eine zusätzliche Dosisfindung mit VX-561, um die potenzielle Entwicklung zukünftiger einmal täglich verabreichbarer Dreifachkombinationen zu unterstützen.
[…]***Fußnoten des Übersetzers:
________
* Wo kann man dafür Schmerzensgeld bekommen? Der Übersetzer fordert welches – auch für die Leser 😉
** CFQ-R1 – Cystic Fibrosis Questionnaire Revised (Fragenkatalog). Siehe auch hier und hier – Für die ‚1‘ finden wir zur Redaktionszeit noch keine Erklärung.
*** Es folgen „Textbausteine“ über CF, Zusammenarbeit, vorausschauende Statements
**** *Liste der gut 200 Mutationen (Stand: Datum der letzten Überarbeitung dieser Übersetzung):
1078delT, 1119delA, 1138insG, 1154insTC, 1161delC, 1213delT, 1248+1G→A, 1249-1G→A, 124del23bp, 1259insA, 1288insTA, 1341+1G→A, 1343delG, 1461ins4, 1471delA, 1497delGG, 1525-1G→A, 1525-2A→G, 1548delG, 1609del CA, 1677delTA, 1717-1G→A, 1717-8G→A, 1782delA, 1811+1.6kbA→G, 1811+1643G→T, 1811+1G→C, 1812-1G→A, 1824delA, 182delT, 1833delT, 185+1G→T, 1898+1G→A, 1898+1G→C, 1924del7, 2043delG, 2055del9→A, 2105-2117del13insAGAAA, 2143delT, 2183AA→Ga, 2184delA, 2184insA, 2307insA, 2347delG, 2372del8, 2585delT, 2594delGT, 2622+1G→A, 2711delT, 2721del11, 2732insA, 2790-1G→C, 2869insG, 2896insAG, 2942insT, 2957delT, 296+1G→A, 296+1G→T, 2991del32, 3007delG, 3028delA, 3040G→C, (G970R), 306delTAGA, 306insA, 3120+1G→A, 3120G→A, 3121-1G→A, 3121-2A→G, 3121-977_3499+248del2515, 3171delC, 3171insC, 3271delGG, 3349insT, 3500-2A→G, 3600+2insT, 365-366insT, 3659delC, 3667ins4, 3737delA, 3791delC, 3821delT, 3850-1G→A, 3876delA, 3878delG, 3905insT, 394delTT, 4005+1G→A, 4010del4, 4016insT, 4021dupT, 4022insT, 4040delA, 405+1G→A, 405+3A→C, 406-1G→A, 4209TGTT→AA, 4279insA, 4326delTC, 4374+1G→T, 442delA, 444delA, 457TAT→G, 541delC, 574delA, 602del14, 621+1G→T, 663delT, 711+1G→T, 711+5G→A, 712-1G→T, 849delG, 852del22, 935delA, 991del5, A46D, A559T, A561E, C276X, C524X, CFTR50kbdel, CFTRdele1, CFTRdele11, CFTRdele13,14a, CFTRdele14b-17b, CFTRdele16-17b, CFTRdele17a,17b, CFTRdele17a-18, CFTRdele19, CFTRdele19-21, CFTRdele2, CFTRdele2,3, CFTRdele21, CFTRdele22,23, CFTRdele22-24, CFTRdele2-4, CFTRdele3-10,14b-16, CFTRdele4-7, CFTRdele4-11, CFTRdup6b-10, E1104X, E1371X, E193X, E585X, E60X, E822X, E92X, G27X, G330X, G542X, G550X, G673X, G85E, I507del, K710X, L1065P, L1077P, L1254X, L218X, L467P, L732X, L88X, M1101K, N1303K, Q1042X, Q1313X, Q1330X, Q1382X, Q1411X, Q220X, Q290X, Q2X, Q39X, Q414X, Q493X, Q525X, Q552X, Q685X, Q715X, Q890X, Q98X, R1066C, R1102X, R1158X, R1162X, R347P, R553X, R560S, R560T, R709X, R75X, R764X, R785X, R792X, R851X, S1196X, S1255X, S434X, S466X, S489X, S4X, S912X, V520F, W1089X, W1098X, W1145X, W1204X, W1282X, W19X, W216X, W401X, W496X, W57X, W846X, W882X, Y1092X, Y122X, Y275X, Y569D, Y849X, Y913X
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