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Phase-1-Studie zeigt, dass CF-Patienten von Dreifachkombination der CFTR-Modulatoren von Proteostasis profitieren könnten
Die Behandlung mit dem Dreifach-Kombinationstherapieprogramm von Proteostasis Therapeutics kann die Lungenfunktion von Patienten mit Mukoviszidose (CF) signifikant verbessern, so die Ergebnisse einer klinischen Phase-1-Studie.
Die Therapie umfasst die drei CFTR-Prüfmodulatoren des Unternehmens: den Verstärker (Amplifier) PTI-428, den Korrektor PTI-801, und den Potentiator PTI-808. Diese Kombination wurde entwickelt, um die Auswirkungen von CF-verursachenden Mutationen in diesem Gen zu kompensieren.
„Da wir unser Verständnis von CF und der weiten Spanne der Reaktionen der Patienten auf verfügbare CFTR-Modulator-Therapien weiter vertiefen, wird es immer wichtiger, Zugang zu zusätzlichen krankheitsmodifizierenden Behandlungsoptionen zu haben“, sagte Jennifer Taylor-Cousar, MD, Co-Direktorin des Adult CF Program at National Jewish Health, in einer Pressemitteilung.
Die Studie (NCT03500263) umfasste 31 Patienten mit CF, die randomisiert wurden, um entweder die Dreifachkombination oder ein Placebo zu erhalten. Die Dreifachkombination wurde täglich mit einer festen Dosis von PTI-428 (30 mg) plus entweder einer niedrigen Dosis von PTI-801 (200 mg) und einer hohen Dosis von PTI-808 (300 mg) oder einer hohen Dosis von PTI-801 (600 mg) und einer mittleren Dosis von PTI-808 (150 mg) gegeben.
Die Patienten wurden zunächst sieben Tage lang mit PTI-808 oder einem Placebo behandelt, gefolgt von einer 14-tägigen dreifachen Kombinationsbehandlung und dann einer siebentägigen Auswaschphase, in der keine Therapie durchgeführt wurde.
Patienten, die die Therapiekombination mit dem hochdosiertem PTI-801 erhielten, erlebten eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion mit einem Anstieg des mittleren absoluten ppFEV1 (Prozent prognostiziertes erzwungenes Exspirationsvolumen in einer Sekunde; ein Maß für die Lungenfunktion) um 5% nach 14 Tagen im Vergleich zu vor der Behandlung. Diese Patienten zeigten auch eine signifikante Reduktion des Chloridspiegels im Schweiß mit einem Rückgang von 19 Millimolen nach 14 Tagen im Vergleich zu vor der Behandlung und 24 Millimolen im Vergleich zu Placebo.
Positive Effekte wurden auch bei Patienten berichtet, die für einen schnellen Rückgang der Lungenfunktion prädisponiert waren und nicht in andere CFTR-Modulator-Kombinationsstudien einbezogen wurden. Bei der Behandlung mit dem Kombischema mit 600 mg PTI-801 hatten diese Patienten eine Verbesserung des ppFEV1 um 6% gegenüber der Behandlung vor der Behandlung und um 8% gegenüber Placebo.
Die Ergebnisse zeigten, dass die ppFEV1-Verbesserungen während der 14 Behandlungstage kein maximal stabiles Ansprechen erreichten, was darauf hindeutet, dass die Patienten von längeren Behandlungszeiten mit der Triple-Combo-Therapie profitieren könnten.
„Da in unserer Dreifachkombinationsstudie kein Plateau bei der Verbesserung von ppFEV1 über 14 Tage erreicht wurde, freuen wir uns darauf, die unserer Meinung nach optimalen Dosen für unseren Korrektor und Potentiator durch längerfristige Studien an Probanden zu untersuchen, die nicht für einen schnellen Lungenabfall prädisponiert sind“, sagte Meenu Chhabra, Präsident und CEO von Proteostasis.
Im Allgemeinen waren die verschiedenen Modulatoren gut verträglich, und während der Studie wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, wobei die meisten davon leicht bis mittelschwer waren.
Das Unternehmen rekrutiert derzeit Teilnehmer für eine weitere Studiengruppe, die mit 400 mg PTI-801 und 300 mg PTI-808 behandelt werden soll. Weitere Informationen zu Standorten und Ansprechpartnern finden Sie hier.
Eine umfassende Analyse aller Daten aus zwei- und dreifach kombinierten 14-tägigen klinischen Studien ergab einen starken Zusammenhang zwischen Schweißchlorid und ppFEV1-Verbesserungen mit den Behandlungsdosen. Die Daten deuten darauf hin, dass die beste Basis durch die Zweifachkombination aus 600 mg PTI-801 und 300 mg PTI-808 gegeben sein könnte.
Proteostasis plant, diese identifizierten Dosen der CFTR-Modulatoren, mit und ohne PTI-428, in drei neuen Phase-2-Studien weiter zu untersuchen. Diese Studien werden CF-Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation aufnehmen, die 28 Tage lang entweder Placebo-, Dreifach- oder Zweifach-CFTR-Modulator-Kombinationen erhalten. Es wird erwartet, dass diese Studien bis Ende 2019 abgeschlossen sein werden.
Das Unternehmen rechnet auch damit, dass die Phase-3-Studien für seine CFTR-Modulatoren bis Mitte 2020 beginnen werden.
„Wir freuen uns darauf, das volle Potenzial dieser Moleküle in längerfristigen Studien zu untersuchen“, sagte Taylor-Cousar.
CFTR-Modulatoren von Proteostasis als Zusatztherapie
Das Unternehmen untersucht derzeit die Rolle von PTI-801 und PTI-428 in Kombination mit anderen CF-Therapien, darunter Vertex’s Symdeko (Tezacaftor/Ivacaftor), in zwei weiteren Studien: einer Phase 1-Studie mit PTI-801 (NCT03140527) und einer Phase 2-Studie mit PTI-428 (NCT03591094).
Diese Studien haben 18 CF-Patienten aufgenommen, die entweder PTI-801 (400 mg) oder Placebo für 14 Tage erhielten, und 38 Patienten, die mit PTI-428 (10 oder 30 mg) oder einem Placebo für 28 Tage behandelt wurden.
Die Analyse der klinischen Daten der Patienten während der Einnahme von Symdeko allein ergab, dass sie eine durchschnittliche Abnahme des ppFEV1 um drei Punkte erlebt hatten. Etwa ein Drittel dieser Patienten hatte im Vorjahr auch mindestens drei Lungenexazerbationen.
Obwohl diese Patienten bis zu einem gewissen Grad als nicht ansprechbar galten, hatten sie bei der Behandlung mit Symdeko plus PTI-801 eine durchschnittliche Reduktion des Schweißchlorids von 20 Millimol im Vergleich zur Behandlung vor der Behandlung. Aber es wurden keine signifikanten Veränderungen in ppFEV1 nach 14 Tagen Behandlung gemeldet.
In Anlehnung an die Wirkungsweise von PTI-428 hatten Patienten, die mit beiden getesteten Dosen (10 mg und 30 mg) behandelt wurden, während der 28 Tage der Behandlung eine etwa 50%ige Erhöhung der Menge an CFTR-Protein. Aber ähnlich wie bei den Ergebnissen des PTI-801 Add-ons zeigten die mit PTI-428 behandelten Patienten am Ende der Behandlung keine statistisch signifikanten Verbesserungen von ppFEV1.
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